„Nicht lebenswichtige Aktivitäten wurden zurückgefahren“

Stimmt es, dass Stand jetzt weniger Mitarbeiter übersiedeln als angenommen?

Ja, das ist richtig. Dabei war Amsterdam einer der beliebtesten Standorte bei den Mitarbeitern. Es sind schon Familien umgezogen, weil ihre Kinder bereits jetzt im Herbst mit der Schule beginnen. Wir hoffen, dass die, die schon umgezogen sind, die anderen davon überzeugen können, auch mit zu übersiedeln. Es wird auch Pendler geben, zwischen London und Amsterdam. Die letzte Umfrage hat angedeutet, dass etwa 30 Prozent nicht mitgehen. Ich hoffe, das verschiebt sich noch in Richtung 20 Prozent. Teilweise gibt es auch rechtliche Probleme, weil die Arbeitsgesetze in Großbritannien anders sind als in den Niederlanden. Es gibt etwa Mitarbeiter mit befristeten Verträgen, die es in den Niederlanden nicht gibt –manche können daher gar nicht mitgehen.

Durch den Brexit werden Firmen, die jetzt in UK sind, zu Drittstaat-Firmen. Was bedeutet das arzneimitteltechnisch und wie schaffen diese Firmen den Brexit?

Wenn der Zulassungsinhaber derzeit in UK beheimatet ist, müssen die Firmen zumindest eine Niederlassung in einem EU-Staat haben, in dem dann der Zulassungsinhaber für die EU sitzt. Die Herstellung von Arzneimitteln kann in UK bleiben, aber die Chargenfreigabe muss nach Europa. Und das ist ein kritischer Punkt. Die Übersiedelung der gesamten Freigabe-Analytik kann nicht so rasch von A nach B transferiert werden.

Sind manche säumig bzw. gar nachlässig?

Ich hatte bei verschiedenen Gelegenheiten schon das Gefühl, dass Firmen bis zuletzt hoffen, dass es doch noch ein Abkommen gibt. Andere sagen, sie haben sich rechtzeitig darum gekümmert und es geht sich trotzdem nicht aus.

Drohen gar Lieferengpässe?

Wir haben allen, die ein Problem sehen, dass die Analytik der Chargenfreigabe nicht rechtzeitig in einen EU-Mitgliedsstaat transferiert werden kann, empfohlen, ein Depot von betroffenen Arzneimitteln in der EU aufzubauen, um die Zeit zu überbrücken.

Damit es in Österreich nach dem 30. März 2019 nicht zu Lieferengpässen aufgrund eines harten Brexits kommt, sind nun u.a. die Krankenhäuser gefordert, eine Liste mit Arzneimitteln zu erstellen, die für sie essenziell sind. Wir können mit den Herstellern dann Kontakt aufnehmen und die Versorgungssituation nach dem 30. März 2019 besprechen. Eine Bevorratung muss seitens des Zulassungsinhabers erfolgen. Ende November 2018 werde ich zu diesem Thema einen „Round Table“ organisieren, zu dem wir Stakeholder einladen, um die Versorgungssituation in Österreich zu besprechen und welche Rolle wer hat.

Wer wird die Agenden der Briten übernehmen?

Die Arbeitslast, die bisher von UK getragen wurde – und das war nicht wenig, UK hat bis zu 20 Prozent an Arbeitslast übernommen gehabt –, muss nun auf die Europäische Union ohne UK aufgeteilt werden. Natürlich mussten alle zentralen Zulassungsverfahren, wo UK Rapporteur oder Co-Rapporteur war, auf die EU-27 aufgeteilt werden. Noch ist ja UK zuständig, aber der neue Rapporteur sollte jetzt schon das Verfahren begleiten, um einen Wissenstransfer sicherzustellen. Ab dem 30. März 2019 sind dann der neue bereits bestimmte Rapporteur und Co-Rapporteur zuständig.

Im dezentralen Verfahren war UK auch häufig als Reference Member State (RMS) aktiv, aber da kann die Umverteilung der Verantwortung nur der jeweilige Zulassungsinhaber durchführen, er muss einen neuen RMS suchen. Und das verlief lange Zeit sehr, sehr schleppend. Jetzt haben wir nur mehr gute sechs Monate und es zeichnet sich ab, dass es nicht so bald einen eigenen diesbezüglichen Vertrag zwischen der EU und Großbritannien geben wird, und die Firmen sind jetzt schon dahinter, sich einen neuen RMS zu suchen. Ein „Mutual Recognition Agreement“ mit UK, in Hinblick auf Inspektionen, Anerkennung von Chargenfreigaben usw. kann es übrigens gar nicht vor dem 30.03.2019 geben, weil einen derartigen Vertrag kann die EU nur mit einem Drittstaat vereinbaren. UK muss zuerst ein Drittstaat werden, damit man dann ein „Mutual Recognition Agreement“ verhandeln kann. Aber nichtsdestotrotz sind im Sommer wieder Verfahren gestartet worden mit UK als RMS – dezentrale Verfahren mit einer Dauer von mindestens sieben Monaten! Aber wenn das dezentrale Verfahren nicht bis 29. März 2019 beendet ist, müssen die Firmen wieder von vorne anfangen. Das ist unverständlich. Absolut unverständlich!

Hat Österreich genügend Ressourcen, um Arbeit von UK zu übernehmen?

Es ist unmöglich, eine derartige zusätzliche Arbeit ohne neue Ressourcen zu übernehmen. Aus diesem Grund hat man unter den nationalen Behörden der EU eine Umfrage gestartet, wie viele zusätzliche Experten sie jeweils aufnehmen und welche Ausbildung dieser Experten in der EU wir brauchen. Wenn alles so eintritt wie prognostiziert, könnten wir in der EU die Arbeitslast von UK auffangen. Auch Österreich nimmt zusätzliche Mitarbeiter auf. Wir brauchen etwa zehn Prozent des derzeitigen Staff, dies entspricht etwa 26 zusätzlichen Mitarbeitern.

Themenwechsel weg vom Brexit: Was ist bei Valsartan schiefgegangen?

Es wurde von uns eine Rückrufaktion von Valsartan-haltigen Arzneimitteln durchgeführt, sobald uns bekannt war, dass es eine produktionsbedingte Verunreinigung des Wirkstoffs mit Nitrosodimethylamin gibt. Und dieser Stoff ist ja von der WHO und der EU als wahrscheinlich krebserregend für Menschen eingestuft. Die Ursache war eine Änderung in der Herstellung. Dieser Rückruf wurde nicht nur in den EU-Mitgliedsstaaten durchgeführt, sondern die Rückrufaktionen wurden weltweit gestartet. Trotzdem wurden Patienten aufgefordert, vor Absetzung den Arzt zu konsultieren, auf welches Mittel umgestellt werden kann. Es wird nun geforscht, wie toxisch diese Substanz wirklich ist. Laut einer aktuellen Studie aus Dänemark ist es so: Wenn man die maximale Dosis von 300 Milligramm von Juli 2012 bis Juli 2018 zu sich genommen hat, hat man ein Lebenszeitkrebsrisiko von etwa 1:5000.

Mittlerweile wird auch viel in Emerging Markets wie Indien produziert. Ist das ein Problem?

Wir sind in Hinblick auf die Versorgung mit Wirkstoffen zu einem hohen Prozentsatz auf Indien und China angewiesen, speziell bei der Produktion von Wirkstoffen für Generika – da liegt der Marktanteil dieser beiden Länder schon bei 80 Prozent. Aufgrund des massiven Preisdrucks weichen auch Produzenten von Fertigarzneimitteln oft nach Indien und China aus. In der Zwischenzeit wurden aufgrund gesetzlicher Bestimmungen viele Maßnahmen eingeführt, aber eine lückenlose Inspektion all dieser Betriebe ist fast unmöglich, man muss sich auf schriftliche Bestätigungen verlassen. Wenn es z.B. in China bei der Produktion ein Problem gibt, kann es mitunter auch durchaus zu Versorgungsengpässen in der EU kommen. Erst recht, wenn man dann auch noch auf einen Wirkstoffhersteller reduziert hat. Mein Rat an die Firmen: Wenn schon Auslagerung, dann sollten sie zumindest zwei Alternativen haben.

Wie stark ist das Problem mit Lieferengpässen in Österreich?

Als ich vor Jahren in diesem Beruf angefangen habe, gab es eigentlich keine Probleme mit Lieferengpässen, aber ich muss sagen, leider nimmt das Problem inzwischen zu. Bezüglich der Transparenz der Liefersituation in Österreich gibt es noch „Luft nach oben“. Derzeit müssen Firmen nur melden, wenn ein Engpass aufgrund eines Qualitätsmangels erfolgt ist. Bei allen anderen Lieferengpässen beruht die Meldung auf Freiwilligkeit. Daher möchten wir im österreichischen Arzneimittelgesetz eine Bestimmung aufnehmen, dass Firmen Lieferengpässe, die länger als zwei Wochen dauern, verpflichtend melden müssen. Und das wird dann tagesaktuell publiziert, sodass Ärzte und Apotheker sehen können, wie die Situation aussieht. Wir wollen das in die nächste AMG-Novelle aufnehmen. Bis es dann in Kraft tritt, wird es in etwa ein Jahr dauern.

Derzeit läuft auch ein Projekt zur Verhinderung des Eindringens von Arzneimittelfälschungen in die legale Lieferkette. Wie ist hier der aktuelle Stand?

Das System der Verifizierung von Arzneimitteln und damit Identifikation von Arzneimittelfälschungen in der legalen Lieferkette für rezeptpflichtige Arzneimittel wird ab 9. Februar 2019 verwendet werden. Das heißt, dass mit Februar alle neu produzierten rezeptpflichtigen Arzneimittel dieses Sicherheitsmerkmal, einen QR-Code, der jede einzelne Packung identifizierbar macht, enthalten müssen. Dieser wird in das EU-System eingespeist und dann wird bei Abgabe identifiziert, dass es sich um eine Original-Packung handelt. Es ist so, dass Anfang Februar sicher nicht alle rezeptpflichtigen Arzneimittel dieses Sicherheitsmerkmal enthalten werden, da es ja welche gibt, die davor ausgeliefert wurden und die noch bis zum Ende der Laufzeit in Umlauf sein werden. Daher kann es sein, dass es dann noch Packungen ohne diesen Code gibt. Österreich steht in der Implementierung des Systems sehr gut da. In Österreich wurden die AMVO (Austrian Medicines Verification Organisation, Anm.) und das AMVS (Austrian Medicines Verification System, Anm.) gegründet. Mit der Arbeit ist seitens der Stakeholder sehr früh begonnen worden, es gibt bereits viele Testfälle. Die Hoffnung, die ich seitens der Behörde hatte, dass es sich um ein System handelt, bei dem man abfragen kann, welche Menge an Arzneimitteln sich wo befinden, wurde leider nicht erfüllt, denn es handelt sich um ein End-to-End-Kontrollsystem. Daher ist es nach wie vor nicht möglich, einfach zu der Information zu kommen, welche Mengen eines bestimmten Arzneimittels am Markt sind. Aber ich gebe seitens der Behörde die Hoffnung nicht auf, dass man eines Tages aus dem System diese Information bekommen könnte.

2017 wurde das neue Eudra Vigilance System gelauncht, wie sind die bisherigen Erfahrungen damit?

Das neue System unterscheidet sich insofern, dass Zulassungsinhaber ihre Nebenwirkungsmeldungen nun direkt an das System senden. Diese werden in London zentral verarbeitet. Die Länder bekommen ihre länderspezifische Information direkt übermittelt. Ärzte, Apotheker und Patienten melden nach wie vor an unser nationales System, diese Information wird aufbereitet und dann nach London geschickt und dort zentral gespeichert. Das System funktioniert gut. Mit der mittlerweile ja auch nicht mehr so neuen Pharmakovigilanzgesetzgebung wurde das PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, Anm.) gegründet und die Bewertung von Signalen wird vermehrt zentral evaluiert.

Gibt es bei der Meldemoral noch Luft nach oben?

Ich würde sagen ja, es gibt natürlich Luft nach oben und es werden vonseiten der Europäischen Union und von uns immer wieder Aktionen gestartet, um die Meldemoral zu heben.

Was bringt das neue PRIority MEdicines scheme, kurz PRIME?

Das Priority Medicines scheme wurde im März 2016 von der EMA vorgestellt. Darunter versteht man die wissenschaftliche Beratung in der Entwicklung von Arzneimitteln, die für eine bestimmte Patientengruppe entwickelt werden, für die es derzeit noch keine Arzneimittel gibt. Als dieses neue Verfahren vonseiten der EMA vorgestellt wurde, gab es relativ viele Bewerbungen. Es ist auch ein Verfahren, das von kleineren Start-ups und auch von der Akademia sehr viel genutzt wird.

Wie kann man sich das vorstellen?

Das heißt, dass schon in einem sehr frühen Stadion ein Rapporteur ernannt wird, der infolge von mehreren wissenschaftlichen Beratungen, sogenannten Scientific Advices, die Firma in der Entwicklung ihres Arzneimittels, das vielversprechend ist, unterstützt. Wenn sich im Laufe des Verfahrens herausstellt, dass dem nicht so ist, dann wird abgebrochen. Im Rahmen eines Scientific Advice wird seitens der Behörde in Hinblick auf die Methodik z.B. einer Studie beraten, im Rahmen der Zulassung bewertet der Rapporteur dann die Daten, die aufgrund der Studien erhoben wurden.

Wie viele Firmen haben das bisher genutzt?

Nach Vorlage des Verfahrens gab es über 100 Anträge für so ein PRIME-Verfahren. Es wurden nicht alle zugelassen. Die größte Anzahl war auf dem Gebiet der Krebstherapie, natürlich waren auch sehr viele sogenannte Advanced Therapy Medicinal Products dabei. Insgesamt wurden 34 solcher Verfahren genehmigt, die dreifache Zahl wurde abgelehnt.

Relativ neu sind auch die Public Hearings der EMA, bisher gab es zwei, nämlich zu Valproat und zu den Chinolonen und Fluorchinolonen. Wie sind hier die Erfahrungen?

Die Bestimmung zu den Public Hearings ist mit der neuen bereits erwähnten Pharmakovigilanz-Gesetzgebung gekommen. Der Sinn und Zweck von Public Hearings ist, dass man im Rahmen der wissenschaftlichen Bewertung über die Sicherheit und die doch aufgetretenen Nebenwirkungen den Kreis der Stakeholder erweitert, nämlich dass man auch die Patienten anhört, die das Produkt genommen haben. Beide Public Hearings sind sehr gut verlaufen.

Beim Valproat gibt es bereits die Empfehlung vom CHMP.

Ja, und auch Lessons learned. Valproat und verwandte Stoffe sind Arzneimittel, die derzeit in Europa zur Behandlung von Epilepsie, bipolaren Störungen und in einigen Mitgliedsstaaten zur Vorbeugung von Migräneanfällen eingesetzt werden. Bei einigen Patienten mit schweren Erkrankungen kann Valproat die beste oder einzige Behandlungsoption sein. Es ist jedoch seit Langem bekannt, dass, wenn es während der Schwangerschaft eingenommen wird, es das ungeborene Kind beeinträchtigen und bestimmte Anomalien verursachen kann.

Daher gab es eine Diskussion um die Einführung eines Piktogramms. Wenn man jetzt eine stilisierte schwangere Frau abbildet und durchstreicht, könnte es zu der falschen Interpretation kommen, es handelt sich um ein Verhütungsmittel. Wir haben uns daher in Österreich entschlossen, das Piktogramm nicht aufzunehmen.

Das nächste Thema betrifft auch den Brexit, nämlich die Zusammenarbeit innerhalb der EU und mit Nicht-EU-Ländern. Wie sieht es hier aus?

Man muss nun zwei unterschiedliche Situationen betrachten, die Zusammenarbeit zwischen den EU-Mitgliedsstaaten und die Zusammenarbeit mit Nicht-EU-Ländern. Innerhalb der EU haben wir die Möglichkeit sogenannter Multinational Assessment Teams eingeführt. Das heißt, dass Experten eines Assessment Teams für Rapporteur bzw. für Co-Rapporteur nicht mehr nur aus der Behörde eines Landes kommen müssen, sondern dass man sich Experten auch aus dem Team einer anderen Behörde holen kann. Das hat den Vorteil der bestmöglichen Nutzung von Ressourcen und der vermehrten Zusammenarbeit zwischen den Behörden. Es wurde ursprünglich eingeführt für das Zulassungsverfahren, wir haben es jedoch aufgrund der guten Erfahrungen erweitert für die Wissenschaftliche Beratung und auch auf Verfahren nach Zulassung. Österreich war fast ein Pionier auf diesem Gebiet, denn für Veterinärzulassungen haben wir, da wir nicht sehr viele Experten in der Behörde haben, eigentlich schon bevor es diese Multinational Assessment Team Procedure gab, mit der Tschechischen Republik kooperiert.

Bezüglich der Zusammenarbeit mit Nicht-EU-Ländern gibt es mit der FDA mehrere Kooperationen, wie z.B. ein Mutual Recognition-Abkommen in Zusammenhang mit der Inspektion. Österreich war einer der ersten Staaten, die seitens der FDA anerkannt wurden.

Eine weitere Kooperation, die es zwischen EMA und FDA gibt, ist die für Joint Scientific Advice, also gemeinsame wissenschaftliche Beratung. Große Firmen können ein derartiges Verfahren beantragen, wenn sie ein Produkt sowohl auf den europäischen als auch auf den US-amerikanischen Markt bringen wollen.

Eine vermehrte Zusammenarbeit, die ich hier noch erwähnen möchte, ist jene mit HTAs (Health Technology Assessment, Anm.). Auf diesem Gebiet arbeitet die Kommission auch an einem Gesetzeswerk, das Zulassungsbehörden und Health Technology Assessment-Einheiten enger zusammenarbeiten lassen sollte.

Welchen Stellenwert hat Österreich generell in der EMA?

Wir sind sehr stolz darauf, was wir hier erreicht haben. So ist Österreich innerhalb der EMA als Scientific Advice-Koordinator an erster Stelle. Weiters können sich die Zahlen im Zentralen Zulassungsverfahren sehen lassen, wo wir ebenfalls sehr weit vorne liegen. Im gegenseitigen Anerkennungsverfahren und im Dezentralen Verfahren sind wir unter den ersten zehn. Wir sind auch, was aktive Mitarbeit und Gestaltung der Gremialtätigkeit betrifft, sehr gut aufgestellt. Ich bin ja Vorsitzende des EMA-Management-Boards, wir haben den Vice-Chair im CAT (Committee vor Advanced Therapies, Anm.) und auch leitende Funktionen in diversen Arbeitsgruppen. Ich habe auch mit der EMA gemeinsam die Leitung des EU-NTC, des European Network Training Center, in dem wir u.a. Programme starten, um die neu angestellten Mitarbeiter zu trainieren. Also arbeiten wir sehr intensiv im EU-Netzwerk mit.