Möglicher Ansatz gegen durch Krebs induzierte Kachexie
Kachexie betrifft bis zu 80% der Krebspatientinnen und -patienten. Verantwortlich sind Krebszytokine, die die Tumorzellen selbst aussenden. Nun wurde der molekularen Mechanismus gefunden, der dafür verantwortlich ist, und auch ein Protein, das dem entgegenwirken kann.
Je nach Krebsart ist durch Krebs induzierte Kachexie (Cancer-Induced Cachexia, CIC) für 30-50% aller krebsbedingten Todesfälle weltweit verantwortlich. Ein Team um PD Dr. Arnab Nayak, Institut für Molekular- und Zellphysiologie der Medizinischen Hochschule Hannover, forscht an den bislang unbekannten Abläufen, die mit CIC in Verbindung stehen.
Mit seiner Arbeitsgruppe „Chromatin and SUMO Physiology“ hat er bereits gezeigt, dass die Krebszytokine direkt in den Stoffwechsel der Muskelzellen eingreifen und diese aktiv umgestalten. Außerdem sorgen sie dafür, dass der Muskel weniger Kalzium freisetzen kann, was die Muskelkontraktion beeinträchtigt. Nun fand sich ein möglicher Ansatz für eine ursächliche Behandlung.
Oxidativer Stress fördert Muskelschwund
„Die Forschung konzentriert sich meist auf die Primärerkrankung Krebs, während die Bedeutung der Sekundärerkrankung CIC unterschätzt wird“, sagt PD Dr. Nayak. „Dabei verursacht der erhebliche Verlust an Muskelmasse eine Fehlregulation der Stoffwechselprozesse des gesamten Körpers und führt daher oft noch vor der eigentlichen Tumorerkrankung zum Tod.“ Er forscht mit seinem Team daher zum SUMO (small ubiquitin-like modifier)-Signalweg.
Bei diesem als SUMOylierung bezeichnetem Vorgang wird das Protein SUMO an andere Proteine gebunden, um deren Funktion zu verändern. SUMO-Proteine spielen eine wichtige Rolle bei der Stressreaktion, indem sie verschiedene Enzyme modifizieren. Da die Kachexie mit oxidativem Stress assoziiert ist, stellte sich die Frage nach einem möglichen Zusammenhang zwischen SUMOs und der CIC.
Paradox: Gen-Abschalter aktiviert Skelettmuskel-Gene
Im Mausmodell und in Zellkultur wies das Forschungsteam nach, dass CIC eine erhöhte SUMOylierung bestimmter Proteine in Skelettmuskelzellen auslöste. Das führte zu einem gestörten Kalziumhaushalt, einer Desorganisation der Sarkomere und einer beeinträchtigten Muskelkontraktion. Gleichzeitig stellten die Forscher fest, dass das Protein L3mbtl2 (Lethal(3)malignant brain tumor-like protein 2) eine große Anzahl muskelspezifischer Gene aktivierte. Normalerweise bindet L3mbtl2 als epigenetisches Repressorprotein an die DNA. So sorgt es als eine Art molekularer Wächter dafür, dass die Gene an dieser Stelle nicht abgelesen werden können. „Paradoxerweise beobachteten wir jedoch eine Aktivatorfunktion von L3mbtl2 für eine große Gruppe muskelspezifischer Gene, welche die Sarkomerstruktur und den Kalziumhaushalt regulieren“, sagt PD Dr. Nayak. Eine erhöhte SUMOylierung von L3mbtl2 bei CIC unterbrach die Bindung an die DNA. Das führte somit zu einer Herunterregulierung dieser Gene und damit letztendlich zu einer Kachexie.
Mutation in SUMO-Verbindungsstelle
Da eine verstärkte SUMOylierung von L3mbtl2 die ursprüngliche Ursache für CIC war, veränderten die Forschenden die SUMO-Konjugationsstelle des Proteins. Durch diesen genetischen Eingriff ließ sich die Kachexie teilweise korrigieren. „Eine Beeinflussung des SUMOylierungsprozesses könnte als möglicher zukünftiger Ansatz dazu dienen, die Kachexie zu verbessern – eine Erkrankung, für die es derzeit keine wirksamen Therapien gibt“, betont der Molekularbiologe. Die Ergebnisse wurden in „Cell Death Discovery“ veröffentlicht.
Publikation: Gand LV et al., Reorientation of the SUMOylation landscape and altered L3mbtl2-mediated transcriptional activity in cancer-associated muscle contractile dysfunction. Cell Death Discov 2026 Sep 9;12(1):360. https://doi.org/10.1038/s41420-026-03337-y
Die gesamte Presseaussendung können Sie hier nachlesen.