EADV 2023: Genetische Therapie gegen die Keratosis palmoplantaris

Eine Gruppe an der Universität Innsbruck entwickelt auf Basis von CRISP/Cas-Technik eine genetische Therapie für eine durch eine Keratin 9 (KRT9)-Mutation verursachte Form der Keratosis palmoplantaris. Aktuell präsentierte präklinische Daten zeigen eine gute Wirkung auf humane Keratinozyten.

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Keratosis palmoplantaris (PPK) bezeichnet eine Gruppe von erworbenen oder hereditären Verhornungsstörungen mit Hyperkeratosen an Handflächen und Fußsohlen als Leitsymptom. Die Ursachen können vielfältig sein, eine davon sind Mutationen von Keratin 9, das vorwiegend an Handflächen und Fußsohlen zu finden ist. Die dominant-negative Keratin-9-Mutation p.N161S (c.482A>G) ist mit schwerer klinischer Symptomatik und einer entsprechenden Einschränkung der Lebensqualität verbunden. Pathophysiologisch kommt es dabei zu Verklumpungen des mutierten, dysfunktionalen Keratins. Da es sich um eine heterozygote, dominante Mutation handelt, verfügen die Betroffenen jedoch über ein gesundes Allel.

Kürzlich wurde eine monoallelische Mutation von Keratin 9 p.E283X (c.847G>T) beschrieben, die ein Stopcodon generiert und das betroffene Allel damit komplett ausschaltet, was nicht zu Symptomen oder allenfalls zu Blasenbildung nach körperlichem Stress führt. Daraus konnte geschlossen werden, dass ein Allel, das für gesundes Keratin kodiert, ausreicht, um eine physiologische Funktion der Keratinozyten zu erreichen. Daher eröffnet die ersatzlose Ausschaltung des defekten Allels bei Keratosis palmoplantaris die Chance auf klinische Besserung und ist damit ein sinnvolles Ziel für eine genetische Therapie.

Eine Technik, mit der eine solche Ausschaltung erreicht werden kann, ist die Die CRISPR/Cas-Methode (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats/CRISPR-associated Protein), ein molekularbiologisches Verfahren, mit dem DNA gezielt geschnitten und verändert werden kann (Genome Editing). Mit dem CRISPR/Cas-System können Gene eingefügt, entfernt oder ausgeschaltet werden. Im konkreten Fall wurde im Rahmen einer Studie versucht, mithilfe einer Ribonucleoprotein-basierten Double Nickase ein Stopcodon in p.N161S von humanen Keratinozyten von Keratosis palmoplantaris betroffener Patientinnen und Patienten einzusetzen.* Die Ergebnisse präsentierte Prof. Dr. Matthias Schmuth von der Medizinischen Universität Innsbruck im Rahmen einer Late Breaking News Session des EADV-Kongresses 2023.