Zweifel an Surrogat-Markern für Wirksamkeit von Arzneien
Klinische Studien und die Zulassungsbehörden für Arzneimittel setzen zur Beurteilung der Wirksamkeit neuer Medikamente zunehmend auf Surrogat-Parameter, zum Beispiel die Ansprechraten statt einfach das Gesamtüberleben von Patienten. Aktuell steht dieses Konzept aber zur Diskussion. Eine Studie zum Multiplen Myelom zeigte nämlich eine verdoppelte Sterblichkeit trotz besseren Therapieansprechens.
“Surrogate endpoints in randomised controlled trials: a reality check“, betitelten in The Lancet (27. Juli) die Mayo-Klinik-Hämatologen Shaji Kumar und Vincent Rajkumar einen von ihnen verfassten Kommentar. Der Hintergrund: Am 16. Juni hatte Kumar als leitender Studienautor der BELLINI-Studie beim Kongress der europäischen Hämatologen-Verenigung (EHA) die aufsehenerregenden Ergebnisse präsentiert.
Zweimal so viele Todesfälle
In der Studie waren insgesamt 291 Patienten mit wieder aufgetretenem oder auf ein bis drei vorherige Therapieversuche nicht ansprechendem Multiplem Myelom zwei Gruppen zugeteilt worden: 194 erhielten eine neue Kombinationstherapie mit dem ersten Hemmstoff für den BCL-2-Überlebensfaktor von bösartigen Zellen Venetoclax plus Cortison und den seit einigen Jahren bekannten Proteosom-Hemmstoff Bortezomib. 97 Patienten hingegen bekamen das Cortison und Bortezomib allein.
Kumar und sein Kollege schrieben zu den Ergebnissen: “In der BELLINI-Studie gab es zweimal so viele Todesfälle in der Gruppe mit Venetoclax mit 194 Patienten als in der Placebo-Gruppe (41 Todesfälle oder 21,1 Prozent versus elf Todesfälle oder 11,3 Prozent) mit 97 Patienten.” Die Todesrate unter der untersuchten neuen Therapieform lag um den Faktor 2,03 höher.
Größere klinische Studien können entgegen vorangegangenen kleineren Voruntersuchungen immer wieder abweichende Resultate bringen. Was aber die Wissenschafter in diesem Fall beunruhigte: “Venetoclax war im Vergleich zu Placebo überlegen in anderen Aspekten der Wirksamkeit inklusive der Ansprechrate (159 Patienten mit Venetoclax oder 82 Prozent versus bei 66 Patienten oder 68 Prozent unter Placebo; Anm.), dem progressionsfreien Überleben (PFS; 22,4 versus 11,5 Monate) …” Die Ergebnisse hatten auch regulatorische Konsequenzen. Die US-Arzneimittelbehörde stoppte alle derzeit laufenden klinischen Studien mit dem BCL-2-Hemmstoff bei Patienten mit Multiplem Myelom.
Problematische Messungen
Die Problematik mit den Surrogat-Markern birgt enormen Sprengstoff für Medizin und Wissenschaft. Optimal sollte ein neues Medikament gegen eine lebensgefährliche Erkrankung schließlich in einer Placebo-kontrollierten Studie beweisen, dass es das Gesamtüberleben von Patienten erhöht.
Doch Studien zum Beweis einer besseren Wirksamkeit einer neuen Therapieform bei langwierigen Erkrankungen basieren immer häufiger auf der Messung von Surrogat-Marker: verbesserte Laborwerte oder das progressionsfreie Überleben (PFS) bzw. Ansprechraten.
Ein positives Beispiel sind die Studien, welche ehemals zur Etablierung der wirksamen antiretroviralen Therapie gegen HIV-Infektionen führten: In den Untersuchungen an Patienten wurde gemessen, wie sich die Zahl der CD4-positiven Zellen und die Konzentration der HI-Viren im Blut veränderte. Erst in weiterer Folge stellte sich der Beweis für ein besseres Gesamtüberleben unter der Therapie ein. Auf diesem Gebiet stimmten schließlich die Ergebnisse aus den Surrogat-Markern und die Mortalitätsdaten überein.
“Der Zweck der Surrogat-Marker ist es, konventionelle Endpunkte vorwegzunehmen und so schneller zu Ergebnissen über die Wertigkeit neuer Medikamente zu erlangen”, stellte dazu ein Wiener Onkologe gegenüber der APA fest.
Enormer Zeitdruck
Es ist allerdings auch zu einem guten Teil der Druck zur Schnelligkeit in Wissenschaft und auch bei den Arzneimittelbehörden, welcher zur vermehrten Verwendung von Surrogat-Markern führt: Ein Antibiotikum gegen eine bakterielle Infektion zeigt seine Wirkung oder sein Versagen binnen Tagen. Da braucht es keine Surrogat-Marker. Doch bei HIV oder bei vielen Krebsformen würde das Warten auf die “härtesten” Überlebensdaten Jahre dauern, was unnötige Verzögerungen bei der Einführung neuer Therapien bedeutet.
Das Problem aber stellt sich, wenn die Resultate aus der Messung von Surrogat-Markern und zum Beispiel die Gesamtmortalitätsdaten schließlich auseinanderklaffen – wie in der Studie zum Multiplen Myelom. Kumar und sein Kollege schrieben im Lancet: “Der Goldstandard für die Zulassung eines Arzneimittels ist der Beweis von Wirkung und Sicherheit in randomisierten kontrollierten Studien – in Form des Effekts als Hinweis auf ein verbessertes Gesamtüberleben oder einer sonst validierten Verbesserung des Zustands der Patienten.” Die Arzneimittelbehörden würden aber mittlerweile Medikamente auf der Basis von Surrogat-Markern zulassen, weil eben Unterschiede im Überleben der Kranken erst nach langer Zeit beweisbar würden.
Vorsicht geboten
Die Wissenschafter fordern jedenfalls mehr Vorsicht: “Wenn man das progressionsfreie Überleben und andere Surrogat-Marker formell evaluiert, passen sie oft nur schlecht mit dem Gesamtüberleben zusammen oder nur auf schwacher Basis. Die BELLINI-Studie ist eine Warnung (…).”
Die diskutierte Thematik hat hohe Brisanz für neue Therapien: Wie sicher können sich die Ärzte, aber auch die Kostenerstatter für Therapien (wie Spitäler oder Krankenkassen), sein, dass von den Arzneimittelbehörden auf der Basis von Surrogat-Markern zugelassene Arzneimittel im Endeffekt wirklich ihren Verheißungen entsprechen?
Quelle:
APAMED vom 07.07.2019
APA/RED