Paradigmenwechsel beim Ovarialkarzinom
Der PARP-Inhibitor Niraparib hat sich in der PRIMA-Studie jetzt auch bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem Ovarialkarzinom als sinnvoll erwiesen: In der Phase-III-Studie führte die Erhaltungstherapie mit der Substanz nach platinhaltiger Erstlinientherapie zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens. Der Benefit galt für alle Patientinnen – unabhängig vom Vorliegen von BRCA-Mutationen oder Defekten in der homologen Rekombination (HRD).
Das fortgeschrittene Ovarialkarzinom ist weltweit eine der häufigsten tumorbedingten Todesursachen bei Frauen. Ursächlich für die hohe Sterblichkeit ist neben der meist späten Diagnose in fortgeschrittenen Stadien das häufige Versagen der Erstlinientherapie: «Bis zu 85% aller Patientinnen rezidivieren nach Abschluss der platinhaltigen Chemotherapie», konstatierte Professor Dr. Antonio González-Martin von der Clinica Universidad de Navarra in Madrid. Mit der Entwicklung von PARP-Inhibitoren haben sich bei diesem Tumor jedoch neue Perspektiven aufgetan. Als erste Substanz dieser Wirkgruppe wurde Niraparib beim Ovarialkarzinomrezidiv unabhängig vom Vorliegen von BRCA-Mutationen als Erhaltungstherapie zugelassen, erinnerte der Experte.
In der Phase-III-Studie PRIMA wurden Effektivität und Sicherheit von Niraparib jetzt auch bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem Ovarialkarzinom nach Ansprechen auf die Erstlinien-Chemotherapie belegt.1 Die Studie schloss 733 Frauen mit Tumoren im Stadium III oder IV und hohem Rezidivrisiko sowie einer partiellen oder kompletten Remission auf die platinbasierte Chemotherapie ein. Sie wurden im Verhältnis 2:1 zu einer dreijährigen Erhaltungstherapie mit Niraparib oder zu Placebo randomisiert. 370 Teilnehmerinnen wiesen Tumoren mit HRD, rund 30% ein BRCA-mutiertes Ovarialkarzinom auf.
Alle Subpopulationen profitieren
Nach einem Follow-up von median rund 14 Monaten hatte die Studie ihren primären Endpunkt erreicht: Gemäss der zentralen, unabhängigen und verblindeten Auswertung führte die Erhaltungstherapie mit Niraparib im Kollektiv der HRD-positiven Patientinnen zu einer signifikanten Verlängerung des PFS um 11,5 Monate: Patientinnen im Verumarm lebten 21,9 Monate ohne Progress oder Tod, d.h. doppelt so lange wie die im Placeboarm mit nur 10,4 Monaten (HR 0,43; p<0,001). Nach 18 Monaten war die PFS-Rate unter Niraparib um absolut 24% höher als mit Placebo (59% vs. 35%). Auch im Gesamtkollektiv erwies sich Niraparib mit einer Reduktion des Progressionsrisikos um relativ 38% als sehr effektiv (13,8 vs. 8,2 Monate, HR 0,62; p<0,0019). Die Überlegenheit des PARP-Inhibitors erstreckte sich über alle Subgruppen und war unabhängig von Alter (<65 vs. ≥65 Jahre), Tumorstadium, neoadjuvanter Chemotherapie vor Studieneinschluss, Art des Ansprechens auf die Chemotherapie sowie BRCA-Mutationsstatus und HRD-Status. «Der PFS-Benefit von Niraparib war in allen vorab definierten Subgruppen konsistent», so Prof. González-Martin. Er betonte, dass der klinische Nutzen der Substanz bei BRCA-mutierten und BRCA-Wildtyp-Tumoren mit einer Reduktion des Progressionsrisikos um rund 50% vergleichbar ausfiel. Patientinnen mit HR-kompetenten Tumoren profitierten mit einer 32%igen Reduktion des Progressionsrisikos von der aktiven Erhaltung.
Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben (OS) als sekundärem Endpunkt haben derzeit nur eine Datenreife von 11%. Dennoch zeichnet sich laut Prof. González-Martin ein Trend zugunsten von Niraparib ab: Nach zwei Jahren leben im Verumarm noch 84%, im Placeboarm lediglich 77% der Teilnehmerinnen. Im HRD-positiven Subkollektiv liegen die 2-Jahres-Raten des OS bei 91% vs. 85%, in der HR-kompetenten Subgruppe bei 81% vs. 59%.
Individualisiertes Therapie-Management
Die Daten zum Nebenwirkungsprofil von Niraparib stimmen mit den bisherigen Erfahrungen überein; neue Sicherheitssignale wurden nicht identifiziert. Die Therapie ist laut Prof. González-Martin mit einer individuellen Dosierung, d.h. Therapiepausen oder Dosisreduktionen, gut zu managen. Auch wurde die Lebensqualität durch die aktive Erhaltung nicht negativ beeinflusst. Aufgrund der hohen Effektivität und des günstigen Nutzen-Risiko-Profils bewertete Prof. González-Martin Niraparib nach platinbasierter Erstlinientherapie beim neu diagnostizierten Ovarialkarzinom als neuen Standard. Die PRIMA-Ergebnisse wurden zeitgleich mit der Präsentation im Presidential Symposium des ESMO-Kongresses im renommierten New England Journal of Medicine veröffentlicht.2
Auch Diskutantin Professor Dr. Ana Oaknin vom Val d’Hebron Institute of Oncology in Barcelona bezeichnete die Ergebnisse der PRIMA-Studie als «herausragend». In der Zusammenschau seien die Studien mit PARP-Inhibitoren als Paradigmenwechsel beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom anzusehen.
Referenzen:
- González-Martin A et al.; ESMO 2019; Abstr. LBA1-PR
- González-Martin A et al.; N Engl J Med 2019; DOI: 10.1056/NEJMoa1910962
Presidential Symposium 1 im Rahmen des Kongresses der European Society of Medical Oncology (ESMO) 2019, Barcelona, 28. September 2019.