Grösse der Wirkstoff-Partikel muss passen
Im Rahmen eines Symposiums von Vifor an der Jahresversammlung der Schweizerischen Gesellschaft für Pneumologie (SGP) befassten sich zwei Experten mit den kleinen Atemwegen, die sowohl beim Asthma als auch der COPD eine Rolle spielen. Aus therapeutischer Sicht ist es relevant, dass die inhalierten Wirkstoff-Partikel genügend klein sind, um diesen anatomischen Bereich zu erreichen.
Mit einem Durchmesser von weniger als 2 mm haben die kleinen Atemwege über die Jahre hinweg den Namen «Quiet Zone» erhalten, erklärte Professor Dr. Daiana Stolz, Leitende Ärztin Pneumolgie am Universitätsspital Basel. Einer der Gründe dafür ist, dass sie schwer zu untersuchen und zu therapieren sind. Erkrankungen der kleinen Atemwege sind assoziiert mit Asthma bronchiale. Bleiben sie unbehandelt, können sie zu einer inadäquaten Asthma-Kontrolle beitragen.
Es ist nicht ganz einfach zu bestimmen, wie hoch die Prävalenz von Erkrankungen der kleinen Atemwege bei Asthma-Patienten ist. Je nach Untersuchungsmethode variieren die Zahlen erheblich und es ergeben sich Werte zwischen ungefähr 20 % und 75 %.1 Als Untersuchungsmethoden stehen unter anderem die Spirometrie bzw. Bodyplethysmografie, Stickstoff-Auswaschverfahren (single breath bzw. multiple breath) und die Impuls-Oszillometrie zur Verfügung. Zusätzliche Informationen können mittels CT gewonnen werden. Wahrscheinlich braucht es eine Kombination von physiologischen Tests mit Bildgebung, um Erkrankungen der kleinen Atemwege adäquat zu diagnostizieren.
Man weiss zudem, dass die kleinen Atemwege auch bei der COPD betroffen sind. Sie werden bereits sehr früh im Verlauf der Erkrankung geschädigt. Im Stadium GOLD I gibt es bereits einen Verlust von ungefähr der Hälfte der kleinen Atemwege.2
5 µm und 2 µm als «magische Zahlen»
Professor Dr. David Singh, klinische Pharmakologie und Pneumologie, University of Manchester, ging der Frage nach, wie man Erkrankungen der kleinen Atemwege angehen kann. Er betonte, dass ein Wirkstoff diese anatomischen Strukturen mit einem Durchmesser von weniger als 2 mm erreichen muss, um einen Effekt auszuüben. In diesem Zusammenhang erwähnte er zwei «magische Zahlen»: 5 µm und 2 µm. Mit einer Grösse von 5 µm oder weniger ist ein Partikel fähig, die Lunge zu erreichen. Misst es 2 µm oder weniger, kann es auch in die kleinen Atemwege gelangen.
Der Referent wies darauf hin, dass etliche häufig verwendete Wirkstoffe in Inhalatoren eine Partikelgrösse von durchschnittlich 3–3,5 µm aufweisen.3 Dies führt dazu, dass kaum etwas vom Medikament in den kleinen Atemwegen ankommt. Bei der ICS/LABA-Kombination Beclometason/Formoterol (Foster®) beträgt die Partikelgrösse hingegen lediglich 1,5 µm. Das bedeutet, dass mehr vom Wirkstoff sowohl in den Lungen generell als auch in den kleinen Atemwegen deponiert wird, erklärte Prof. Singh.
Wie eine kleine Studie zeigen konnte, landen bei der mittels pMDI (pressurized metered dose inhaler) inhalierten Kombination Beclometason/Formoterol insgesamt etwa 35 % der nominellen Dosis in der Lunge.4 «Das ist viel besser als viele andere kombinierte Inhalatoren», kommentierte der Referent. Bei Beclometason/Formoterol kommt ungefähr ein Drittel in die kleinen und zwei Drittel in die grossen Atemwege.4
Asthma-Kontrolle: extra-feine Partikel überlegen
«Letztendlich wollen wir wissen, ob sich die Patienten dadurch besser fühlen», betonte Prof. Singh. Er stellte eine Real-Life-Studie vor, in der über 1300 erwachsene Asthma-Patienten mit folgenden ICS/LABA-Kombinationen untersucht wurden: Beclometason/Formoterol mit extra-feinen Wirkstoff-Partikeln, Budenosid/Formoterol und Fluticason/Salmeterol.5 Die Rate an Patienten mit kontrolliertem Asthma war unter Beclometason/Formoterol mit extra-feinen Wirkstoff-Partikeln im Vergleich zu Budenosid/Formoterol signifikant höher.
Auch in einer Real-Life-Studie mit 111 erwachsenen Patienten, die an einem moderaten oder schweren persistierenden Asthma litten, war Beclometason/Formoterol mit extra-feinen Wirkstoff-Partikeln gegenüber Kombinationen mit grösseren Partikeln (Budenosid/Formoterol und Fluticason/Salmeterol) im Hinblick auf das Erreichen eines kontrollierten Asthmas signifikant überlegen (57 % vs. 36 %, p = 0,031).6
COPD: kleine Atemwege sind zuerst betroffen
Auch bei der COPD spielen die kleinen Atemwege eine wichtige Rolle. Prof. Singh erinnerte daran, dass bei dieser Erkrankung die kleinen Atemwege zuerst betroffen sind und deren Schädigung damit den primären Effekt bei der Pathogenese der COPD darstellt – die Entwicklung eines Emphysems erfolgt erst später. «Jeder COPD-Patient hat auch eine Erkrankung der kleinen Atemwege.»
Die randomisierte, doppelblinde FORWARD-Studie verglich Beclometason/Formoterol mit extra-feinen Wirkstoff-Partikeln (100/6 µg, 2 x 2 Hübe pro Tag) mit einer extra-feinen Formoterol-Monotherapie (12 µg, 2 x 1 Hub pro Tag) bei Patienten mit einer schweren COPD und Exazerbationen in der Vorgeschichte über einen Zeitraum von 48 Wochen.7
«Vielleicht fragen Sie sich jetzt, ob 400 µg inhalative Steroide pro Tag genug sind für solche Patienten», merkte der Referent an. In der Studie zeigte sich durch die ICS/LABA-Kombination eine um 28 % reduzierte Exazerbationshäufigkeit und eine verbesserte Lungenfunktion gegenüber der Monotherapie. «Das sind Effekte der Kortikosteroide», kommentierte der Kollege. Auch die Lebensqualität verbesserte sich stärker unter Beclometason/Formoterol mit extra-feinen Wirkstoff-Partikeln.
Nebenwirkungen von ICS: Risiko ist dosisabhängig
Wie sieht aber der Vergleich dieser Kombination mit einem anderen ICS/LABA-Regime aus? Prof. Singh publizierte selbst eine randomisierte doppelblinde Studie, in der Patienten mit moderater bzw. schwerer COPD zwölf Wochen lang Beclometason/Formoterol mit extra-feinen Wirkstoff-Partikeln in einer Tagesdosis von 400/24 µg oder Fluticason/Salmeterol in einer Tagesdosis von 1000/100 µg erhielten.8 Die Dyspnoe verbesserte sich unter beiden Kombinationen ähnlich stark – Beclometason/Formoterol mit extra-feinen Wirkstoff-Partikeln zeigte eine raschere Bronchodilatation.
Während es bei den klinischen Parametern in dieser Studie keinen grossen Unterschied zwischen den beiden Wirkstoff-Kombinationen gab, wich die Dosis der applizierten Steroide doch relevant voneinander ab (400 µg vs. 1000 µg tgl.). Dies ist interessant im Hinblick auf das Risiko von ICS-Nebenwirkungen, das dosisabhängig ist: je höher die Dosis, desto grösser das Risiko. «Es gibt wirklich keinen Grund, hohe Dosen an inhalativen Kortikosteroiden bei COPD-Patienten zu verwenden», so Prof. Singh.
Referenzen:
- Postma DS et al. Lancet Respir Med. 2019; 7(5): 402–416.
- Koo HK et al. Lancet Respir Med. 2018; 6(8): 591–602.
- Scichilone N et al. J Asthma Allergy. 2013; 6: 11–21.
- De Backer W et al. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2010; 23(3): 137–148.
- Allegra L et al. Respir Med. 2012; 106(2): 205–214.
- Müller V et al. BMC Pulm Med. 2011: 11: 40.
- Wedzicha JA et al. Respir Med. 2014; 108(8): 1153–1162.
- Singh D et al. BMC Pulm Med. 2014; 14: 43.