Pankreaszysten sind nicht immer harmlos
Expression von COX2 sorgt für schlechte Aussichten.
Neoplastische Zysten im Pankreas scheinen häufiger zu sein als bislang vermutet. Vorsicht ist vor allem angebracht bei den intraduktalen papillär-muzinösen Neoplasien: Hier ist das Karzinomrisiko im gesamten Pankreas deutlich erhöht. Eine Möglichkeit zur Prävention deutet sich an, hiess es am Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO-GI) 2019.
Zystische Pankreasläsionen sind relativ häufig: Laut einem Register des New Yorker Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) finden sich derartige Läsionen bei rund einem Viertel der wegen gastrointestinaler Erkrankungen untersuchten oder operierten Patienten. Am MSKCC sind Eingriffe zur Resektion zystischer Pankreasläsionen mittlerweile häufiger als Operationen wegen eines Pankreaskarzinoms.
Diese können wie Pseudozysten oder seröse Zystadenome gutartig sein, aber auch wie die intraduktalen papillärmuzinösen Neoplasien (IPMN) prämaligne Vorläuferläsionen darstellen, die das Karzinomrisiko im gesamten Organ erhöhen. Bei der Mehrzahl dieser Läsionen handelt es sich um die prämalignen IPMN, erläuterte Professor Dr. Peter J. Allen vom Duke Cancer Institute in Durham. Da Patienten mit IPMN teilweise durch ein extrem erhöhtes Progresssionsrisiko charakterisiert sind, plädierte der Experte für die Prüfung von Strategien der Chemoprävention.
Nach zwei bis drei Jahren folgt oft das Karzinom
Die zystischen Läsionen sind laut Prof. Allen prinzipiell als Marker für ein erhöhtes Pankreaskarzinom-Risiko zu werten. Dafür spricht, dass bis zu 13 Prozent der Patienten nach Resektion nichtinvasiver IPMN innerhalb von zwei bis drei Jahren Rezidive im verbliebenen Pankreas entwickeln, die sich entweder als neue IPMN oder sogar als Pankreaskarzinome darstellen. In einer Studie mit radiologischem Follow-up über 44 Monate identifizierte die Arbeitsgruppe um Prof. Allen bei 11 Prozent aller wegen IPMN operierter Patienten invasive Pankreaskarzinome. «Die Resektion der zystischen Läsion reduziert das Karzinomrisiko demnach nicht», kommentierte der Chirurg.
Inflammatorische Prozesse führen zum Progress
Die Progression von IPMN verläuft über die Entwicklung genomischer Anomalien wie KRAS und/oder GNAS, wobei sich erstere zu tubulären, letztere zu kolloiden Karzinomen weiterentwickeln, so der Referent. Bislang konnten allerdings keine Mutationen identifiziert werden, die zu einem besonders ausgeprägten Karzinomrisiko prädisponieren, bedauerte Prof. Allen. Stark mit der malignen Progression assoziiert seien jedoch inflammatorische Prozesse: So geht eine hohe Zahl tumorinfiltrierender Neutrophiler (TIN) in den IPMN (> 15 Zellen/100 Epithelzellen) mit einer zunehmenden Dysplasie einher.
Hochrisiko-Patienten mit IPMN im Blick
Niedriggradige IPMN sind überwiegend TIN-negativ, während hochgradige IPMN und IPMN-Karzinome durch eine hohe TIN-Zahl charakterisiert sind. Auch können in der Zystenflüssigkeit bei Patienten mit Hochrisiko-IPMN, nicht aber bei Niedrigrisiko-IPMN, stark erhöhte Spiegel inflammatorischer Zytokine wie Interleukin (IL) 1b, IL5 und IL8 nachgewiesen werden. «Entzündung und Progression sind sehr eng miteinander verbunden», kommentierte Prof. Allen.
Ein therapeutisch interessantes Phänomen sei die COX2-Überexpression in Hochrisiko-IPMN: Während in Epithelzellen von gesundem Pankreasgewebe, bei chronischer Pankreatitis und niedriggradigen IPMN COX2 nicht oder kaum exprimiert wird, sind hochgradige Dysplasien und invasive IPMN mehrheitlich COX2-positiv.
In präklinischen Studien mit transgenen Mäusen erwiesen sich COX2-Inhibitoren und nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) als effektiv, um die durch COX2- und KRAS-Aktivierung induzierte Entwicklung von IPMN zu blockieren. Auch in einer kleinen klinischen Studie wurde mit dem über 18 Monate verabreichten NSAR Sulindac eine Grössenregression von IPMN erreicht.
Stoppt NSAR-Therapie die maligne Entartung?
Auf Basis der präsentierten Befunde soll jetzt die Chemopräventionsstudie 3P-C (Prevention of Progression to Pancreatic Cancer) starten, für die rund 200 IPMN-Patienten nach partieller Pankreatektomie und fehlendem Nachweis eines bereits manifesten Pankreaskarzinoms randomisiert der aktiven Therapie mit Sulindac über drei Jahre oder Placebo zugeteilt werden. Alle Teilnehmer werden jährlich computertomographisch und sonographisch nachverfolgt. Primärer Endpunkt ist der radiologische Nachweis neuer IPMN, eine ausgeprägte Größenzunahme residueller IPMN-Läsionen im verbliebenen Pankreas oder die Entwicklung eines histologisch gesicherten Pankreaskarzinoms. Zudem soll nach Entzündungsmarkern für eine maligne Progression in der Zystenflüssigkeit und nach mit einem Progress assoziierten radiologischen Veränderungen gesucht werden.
Quelle: Allen PJ. ASCO-GI 2019; General Session 5: Pancreatic Cancer – Real World Applications of the Data