Fünf Tage Glukokortikoide bei COPD-Exazerbation sind genug
Beim REDUCE-Trial wurde untersucht, ob eine Glukokortikoid-Gabe über fünf Tage gleich wirksam ist wie eine vierzehntägige Therapie. Diese Schweizer Studie hat bestätigt: Nomen est omen. Man kann die Dauer der Glukokortikoid-Therapie bei COPD-Patienten mit akuter Exazerbation (AE) tatsächlich reduzieren, ohne dadurch das Risiko einer Reexazerbation zu erhöhen. Wir sprachen mit dem Erstautor, Professor Dr. Jörg Leuppi, Chefarzt Medizinische Universitätsklinik, Kantonsspital Baselland in Liestal, über die Bedeutung der REDUCE-Studie.1
In der Schweiz geht man davon aus, dass zwischen 5 und 7 % der Bevölkerung und rund 28 % der Raucher an einer COPD leiden. [2,3] Das Follow-up der Schweizer COPD-Kohorte gibt einen Einblick in den Praxisalltag: Innerhalb eines Jahres kam es bei rund einem Viertel der COPD-Patienten zu einer AE. Typisch für die AE ist eine Verschlechterung der Dyspnoe, mit deutlicher Zunahme von Sputumvolumen und Sputumpurulenz. Darüber hinaus weiss man, dass jede AE eine AE zu viel ist, denn wiederholte AE erhöhen nicht nur die die Morbidität bei COPD sondern auch die Mortalität.
Hintergrund der REDUCE- Studie
Internationale COPD-Guidelines raten bei einer AE zu einer Gabe systemischer Glukokortikoide über 7 bis 14 Tage. Die vor wenigen Monaten publizierten Schweizer Guidelines [4] empfehlen orale Glukokortikoide bei einer AE der COPD mit Evidenzgrad A für eine Dauer von fünf bis 15 Tagen.
Die REDUCE-Studie (Reduction in the Use of Corticosteroids in Exacerbated COPD) sollte zeigen, ob eine Kurztherapie über 5 Tage der konventionellen Behandlung (14 Tage) unterlegen ist oder nicht. In die randomisierte, multizentrische Schweizer Studie wurden 314 COPD-Patienten eingeschlossen, die sich wegen einer AE auf der Notfallstation vorstellten. Es handelte sich um Raucher und Exraucher mit > 20 Packyears.
Alle Patienten wurden über 5 Tage mit 40 mg Prednison/Tag behandelt. Ab dem 6.Tag bis zum 14. Tag erhielten die Patienten gemäss Randomisierung entweder weiterhin dieselbe Prednisondosis oder ein Placebo. Darüber hinaus bestand die Therapie bei allen Patienten aus einem Breitspektrum-Antibiotikum (7 Tage) und einem SABA (4–6 × täglich), in Kombination mit einem LABA (2 × täglich) und Tiotropium (1 × täglich).
Resultate der REDUCE-Studie
Die ITT- wie auch die PP-Analyse bestätigten die Nichtunterlegenheit der Kurzzeittherapie über 5 Tage. Den primären Endpunkt (erneute Exazerbation innerhalb von 180 Tagen) erreichten 35,9 % (5-Tage-Therapie) bzw. 36,8 % im konventionellen Arm. Die Resultate führten Prof. Leuppi zu folgendem Fazit:
«Bei Patienten, die wegen einer AE-COPD auf die Notfallstation kamen, war eine fünftägige Gabe systemischer Glukokortikoide einer vierzehntägigen Behandlung nicht unterlegen. Trotz signifikanter Einsparungen bei der Gesamtdosis kam es innerhalb des Follow-up von 180 Tagen unter der Kurzzeittherapie nicht zu vermehrten AE der COPD. RW
1. Leuppi JD et al., JAMA 2013; 309(21): doi:10.1001/jama.2013.5023.
2. Bridevaux PO et al., Eur Respir J 2010; 36(6): 1259-1269.
3. Miedinger D et al., Prim Care respir J 2010; 19(2): 163-169.
4. Russi E et al., Respiration 2013; 85:
160-174.
Interview mit Professor Leuppi
Prof. Dr. Jörg Leuppi, Chefarzt Medizinische Universitätsklinik,
Professor für Innere Medizin Universität Basel, Kantonsspital Basel, Kantonsspital Baselland, Liestal, Bruderholz, Laufen
Weniger ist mehr, das gilt offensichtlich auch beim Einsatz systemischer Glukokortikoide bei akuten COPD-Exazerbationen. Wie sind Sie auf die Idee zu dieser Studie gekommen?
Prof. Leuppi: Das grundlegende Konzept haben wir vor etwa sieben Jahren entwickelt. Damals diskutierten wir am Unispital unter Kollegen aus der Inneren Medizin, der Pneumologie und Endokrinologie, wie lange wir die systemischen Steroide geben sollten. Bis dato war das nicht wirklich klar. In den Guidelines fand man eine und zwei Wochen, ausschleichen oder einfach absetzen. Wir setzten uns auch mit der Arbeit von Niewoehner et al. auseinander. Er hat Prednison vs. Placebo bei AE der COPD untersucht – und zwar 2 Wochen oder 2 Monate, beides vs. Placebo. Er konnte zeigen, dass Steroide vs. Placebo signifikant überlegen waren. Und diese Arbeit hat auch gezeigt, dass man während der ersten drei Tage den grössten Effekt sieht. Uns schienen drei Tage etwas gewagt, und so haben wir für unsere Studie 5 Tage gewählt. Damals haben wir auch die Option diskutiert, das mit ICS zu machen vs. systemische Steroide. Unser interdisziplinäres Team hat sich dann jedoch für das oben beschriebene Design entschieden.
Welche Institutionen waren an der Studie beteiligt? Ist das eine rein Schweizer Studie?
Prof. Leuppi: Ja, es ist eine multizentrische Schweizer Studie, ausgehend von Patienten am Universitätsspital Basel. Hinzukamen Patienten aus den Kantonsspitälern Biel/Bienne, Bern, Luzern, Liestal und Bruderholz.
Als die Studie initiiert wurde, waren Sie noch in leitender Funktion am Universitätsspital Basel tätig. Welche Rolle hat das USB gespielt?
Prof. Leuppi: Ich war damals Leitender Arzt auf der Inneren Medizin, und habe zusammen mit Jonas Rutishauser, dem Letztautor, die Studie in Basel gestartet. Wir haben schlussendlich in Basel auch etwas mehr als die Hälfte der Patienten rekrutiert. Wir mussten jedoch bald erkennen, dass wir im Alleingang nicht auf die erforderliche Patientenzahl kommen würden und haben daher die anderen Spitäler für eine Teilnahme gewinnen können. Und dann haben wir das Design im Sinne einer Multicenterstudie entwickelt.Über welchen Zeitraum lief diese Studie?
Prof. Leuppi: Die Studie startete im März 2006 und endete im Februar 2011.
Was waren die aufregendsten Ergebnisse?
Prof. Leuppi: Als primären Endpunkt hatten wir ja die Reexazerbationen innerhalb von 6 Monaten festgelegt. Und das war schon bemerkenswert, dass die Raten in beiden Armen praktisch identisch waren. In anderen Studien lag die Reexazerbationsrate bei etwa 50 %, und diese Annahme haben wir bei der Patientenrekrutierung zugrunde gelegt; doch blieben wir mit unseren Resultaten darunter.
Weshalb ist die Verkürzung der Glukokortikoid-Therapie von 14 auf 5 Tage von so grosser Bedeutung?
Prof. Leuppi: Die systemischen Steroide sind ja einerseits sehr effektiv, die Patienten profitieren rasch, und die Lungenfunktion bessert sich deutlich. Aber, und das ist die Kehrseite der Medaille: Die systemischen Steroide haben auch ein nicht zu unterschätzendes Nebenwirkungsprofil. Ich denke vor allen an Blutdruckerhöhung, Blutzuckerentgleisung oder Nebenniereninsuffizienz. Das bedeutet: je kürzer man diese Therapie einsetzen kann, desto besser. Der Kostenaspekt fällt hier indirekt ins Gewicht – und zwar vor allem im Sinne von «Einsparungen» bei den Nebenwirkungen.
In den kürzlich publizierten Swiss Guidelines 2013 wird die Glukokortikoidgabe für fünf bis 15 Tage mit Evidenz C empfohlen. War die bisherige Datenlage so wenig überzeugend?
Prof. Leuppi: Ich war in diesem Guideline-Gremium nicht vertreten, und mir ist nicht ganz nachvollziehbar, woher diese geringe Evidenz rührt. Denn einerseits haben Niewoehner et al.1 und auch andere Autoren sehr schön gezeigt, dass der Einsatz systemischer Steroide bei AE der COPD etwas bringt. Lediglich die Dauer der Intervention war bisher umstritten, und die Datenlage entsprechend unbefriedigend.
Werden die Studienergebnisse die nationalen und internationalen Guidelines verändern?
Prof. Leuppi: Das könnte ich mir vorstellen, zumindest ist jetzt ein entscheidender erster Schritt getan in Richtung auf die evidenzbasierte Kurzzeittherapie über 5 Tage. Allerdings gehe ich davon aus, dass diese Daten erst in weiteren Studien repliziert und bestätigt werden müssen, bevor man die Innovation in den Guidelines verankert. Trotzdem hoffe ich, dass die Daten unsere Kollegen überzeugen und somit kurz- oder mittelfristig die Resultate des REDUCE-Trials unsere Strategie nachhaltig verändern könnten.
An welchen internationalen Kongressen werden Sie diese Ergebnisse präsentieren?
Prof. Leuppi: Wir haben diese Resultate bereits als Oral Presentation am ERS 2012 (European Respiratory Society) in Wien vorgestellt. Am diesjährigen Kongress der ATS (American Thoracic Society) wurde die Studie im Rahmen eines speziellen Symposiums präsentiert, das aktuellen New England Journal of Medicine- und JAMA-Arbeiten gewidmet war. Und unsere Studie wurde während des ATS 2013 im JAMA publiziert. Darüber hinaus werden weitere Analysen des Datenmaterials und Subgruppenanalysen stattfinden, z.B. durch die beteiligten Endokrinologen. Diese Folgeanalysen werden aber wahrscheinlich erst 2014 «spruchreif» sein.
Besten Dank für das Gespräch!
Interview: Dr. Renate Weber
- Niewoehner, D et al. N Engl J Med 1999; 340(25): 1941-1947.