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ArzneimittelPROFIL Dabrafenib/Trametinib April 2016

BRAF-V600-Mutationen wurden als onkogene Treiber beim Melanom identifiziert. Der orale BRAF-Inhibitor Dabrafenib hemmt V600-mutierte BRAF-Kinasen mit IC50-Werten im Nanomolarbereich. Er zeigte in der Studie BREAK-MB auch hohes therapeutisches Potenzial bei ZNS-Metastasierung. Trametinib ist ein Inhibitor der BRAF nachgeschalteten MEK1/2-Kinasen. In den Phase-III-Erstlinienstudien BREAK-3 bzw. METRIC bewirkten beide Inhibitoren in Monotherapie höhere Ansprechraten und eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) gegenüber Chemotherapie. Um die Resistenzentwicklung zu verzögern, bietet sich eine duale Hemmung mit beiden Inhibitoren an. Eine Phase-I/IIStudie zeigte hohe Ansprechraten mit der Kombination (76%), und das mediane Gesamtüberleben (OS) lag bei 25 Monaten.
Die Kombination wurde dann in zwei randomisierten Phase-IIIZulassungsstudien bei therapienaiven Patienten mit BRAF-Inhibitor-Monotherapien verglichen – in der offenen Studie COMBI-v versus Vemurafenib und in der doppelblinden Studie COMBI-d versus Dabrafenib. In beiden Studien waren Ansprechraten, Ansprechdauer, PFS und OS gegenüber der Monotherapie verbessert: Das mediane PFS wurde in den jeweiligen Kombinationsarmen auf absolut 12,6 bzw. 11,0 Monate verlängert. In der COMBI-d-Studie bewirkte zusätzliches Trametinib eine Lebensverlängerung um rund sechs Monate (OS 25,1 vs. 18,7 Monate, HR=0,71, p=0,011). In COMBI-v wurde mit einem OS von 25,6 versus 18,0 Monaten (HR=0,66; p<0,001) die Überlegenheit der Kombination bestätigt. Somit liegen aus insgesamt drei randomisierten Studien konsistente Daten vor. Dabrafenib und Trametinib sind gut verträglich. Wesentliche Nebenwirkungen sind die in der Regel beherrschbare Pyrexie, die in der Kombination mit Trametinib häufiger auftritt, sowie kutane Toxizitäten (Plattenepithelkarzinome, Keratoakanthome, palmoplantare Hyperkeratosen, Alopezie), die wiederum in der Kombination seltener sind.
Mit der Zulassung der Kombination Dabrafenib plus Trametinib wurde das Armamentarium in der Therapie des fortgeschrittenen malignen Melanoms um eine vielversprechende Option erweitert.

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