ArzneimittelPROFIL Regorafenib Update 2017
Regorafenib wurde durch gezielte Modifikation von Sorafenib entwickelt und hat ein breiteres antiangiogenetisches Wirkspektrum. Der orale Multikinaseinhibitor hemmt alle drei VEGFRezeptortypen, TIE2-Rezeptoren sowie weitere an Proliferation und Zellüberleben beteiligte Rezeptoren und Kinasen. In der doppelblinden Phase-III-Studie CORRECT bei mehrfach vorbehandelten Patienten mit metastasierten Kolorektalkarzinomen verlängerte der Kinasehemmer das mediane Gesamtüberleben (OS) signifikant (6,4 vs. 5,0 Monate, Hazard Ratio [HR] 0,77, p=0,0052). Dabei erwies er sich auch nach Versagen anderer VEGF-Therapien inklusive Bevacizumab als wirksam. In der doppelblinden Phase-III-Studie CONCUR war das mediane OS im Regorafenib-Arm um über zwei Monate signifikant verlängert (8,8 vs. 6,3 Monate; HR 0,55). Auch das progressionsfreie Überleben (PFS) war unter Regorafenib mit 3,2 Monaten versus 1,7 Monaten signifikant länger als im Placebo-Arm (HR 0,31; p<0,0001).
Die prospektive, einarmige, offene Phase-IIIb-Studie CONSIGN bestätigt die Ergebnisse vorangegangener Studien mit einem medianen, von Prüfärzten ermittelten PFS von 2,7 Monaten mit Regorafenib.
Die doppelblinde Phase-III-Studie GRID untersuchte Regorafenib versus Placebo bei Imatinib- und Sunitinib-vortherapierten Patienten mit metastasierten/inoperablen gastrointestinalen Stromatumoren. Regorafenib verlängerte das PFS um fast vier Monate (4,8 vs. 0,9 Monate, HR 0,27; p<0,0001). Die klinisch sehr relevante Tumorkontrollrate, definiert als Remissionen und Stabilisierungen über ≥12 Wochen, war bei Regorafenibbehandelten Patienten verfünffacht (52,6 vs. 9,1%, p<0,0001).
In der doppelblinden Phase-III-Studie RESORCE erwies sich Regorafenib auch beim Sorafenib-resistenten Leberzellkarzinom als wirksam. Das OS war im Vergleich mit Placebo signifikant verlängert (10,6 vs. 7,8 Monate, HR 0,63; p<0,0001).
In den Phase-III-Studien bei Kolorektalkarzinom und GIST gab es keine vollständigen Remissionen und nur selten partielle Remissionen. Der therapeutische Vorteil beruht hier im Wesentlichen auf einem hohen Anteil an Krankheitsstabilisierungen (41% in der CORRECT-Studie, 51% in der CONCUR-Studie und 71,4% in der GRID-Studie). In der RESORCE-Studie war hingegen nicht nur die Krankheitskontrollrate fast verdoppelt (DCR 65 vs. 36%), sondern auch die Ansprechrate fast verdreifacht (ORR 11 vs. 4%). Außerdem wurden im Regorafenib-Arm auch zwei vollständige Remissionen verzeichnet.
Häufige, aber meist beherrschbare Nebenwirkungen sind Fatigue, Hand-Fuß-Hautreaktion, Diarrhoe und als klassenspezifischer Effekt der VEGFR-Hemmung Hypertonie. Die Hepatotoxizität der Substanz erfordert ein sorgfältiges Monitoring und gegebenenfalls Therapiepausen und Dosisanpassungen. Insbesondere beim Leberzellkarzinom ist auf eine ausreichende Leberfunktion zu achten.