5. Okt. 2016

ArzneimittelPROFIL Nab-Paclitaxel Mamma-Ca

Marija Balic, Rupert Bartsch, Michael Hubalek, Georg Pfeiler

Abstract

Nanopartikel-Albumin-gebundenes Paclitaxel (Nab-Paclitaxel) ist eine innovative Formulierung, bei der der hydrophobe Wirkstoff in einem patentierten Verfahren in physikalisch stabilen und gut wasserlöslichen Nanopartikeln von Humanalbumin eingeschlossen wird. Somit kann auf die Beimischung potenziell nebenwirkungsreicher Lösungsvermittler gänzlich verzichtet werden. Mit der Nanopartikel-Formulierung werden die natürlichen Eigenschaften von humanem Albumin ausgenutzt, was eine deutlich verbesserte und lineare Pharmakokinetik, einen aktiven und passiven transendothelialen Transport und letztlich eine selektivere Anreicherung mit einer höheren Konzentration von Nab-Paclitaxel im Tumorgewebe bedingt.

Die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie, an der insgesamt 460 Frauen mit metastasiertem Mammakarzinom in unterschiedlichen Therapielinien teilnahmen, konnten eine Überlegenheit von Nab-Paclitaxel im Vergleich zu konventionellem Paclitaxel belegen. Die Gesamtansprechrate war im Prüfarm mit 33% gegenüber 19% signifikant erhöht. In der Gesamtpopulation zeigte sich ein nicht signifikant verlängertes Gesamtüberleben (9,7 Wochen Unterschied). In der Subgruppenanalyse bestand für jene Patientinnen, die in der Zweit- oder Folgelinientherapie behandelt wurden, ein signifikanter Vorteil für Nab-Paclitaxel gegenüber der konventionellen Formulierung (56,4 versus 46,7 Wochen; p=0,024).

Erste Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie GeparSepto deuten auf eine bessere Wirksamkeit von neoadjuvantem Nab-Paclitaxel gegenüber dem lösungsmittelbasierten (konventionellen) Paclitaxel auch bei Patienten mit frühem Mammakarzinom hin, wenngleich die Zulassung dafür noch nicht vorhanden ist.

Ein günstigeres Verträglichkeitsprofil mit besser handhabbaren und rascher abklingenden sensorischen Neuropathien und einer signifikant geringeren Inzidenz schwerer Neutropenien stellt einen wichtigen Vorteil von Nab-Paclitaxel im Vergleich zu konventionellem Paclitaxel dar. Auf der Grundlage dieser Therapieerfolge wurde Nab-Paclitaxel zugelassen als Monotherapie für Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom, deren Primärtherapie der metastasierten Erkrankung versagt hat und für die eine Anthrazyklintherapie nicht angezeigt ist.

1. Einleitung

Trotz der Fortschritte in der Therapie des metastasierenden Brustkrebses (MBC) stellt diese Erkrankung immer noch eine große Herausforderung für den behandelnden Onkologen dar. Taxan-basierte Therapieschemata haben sich seit ihrer Einführung von etwa 15-20 Jahren als effektive Behandlungsoptionen bewährt. Allerdings sind Taxane wie Paclitaxel und Docetaxel sehr hydrophobe Moleküle, welche synthetische Lösungsvermittler (Cremophor®-EL [CrEL] und Tween® 80) benötigen. Zu den gut charakterisierten und klinisch relevanten Toxizitäten dieser Lösungsvermittler gehören Überempfindlichkeitsreaktionen, periphere Neuropathie und eine verstärkte Myelosuppression. Daher werden konventionelle Taxane in der Regel nur nach Prämedikation mit Kortikosteroiden und Anti-Histaminika verabreicht.

Eigenschaften von Nab-Paclitaxel

Dosierung
Es wird empfohlen, Nab-Paclitaxel in einer Dosierung von 260mg/m² intravenös über einen Zeitraum von 30 Minuten in einem dreiwöchentlichen Zyklus (q3w) zu verabreichen. Bei Auftreten von Nebenwirkungen sind Dosisanpassungen erforderlich (siehe Angaben in der Fachinformation).

Aufnahme und Verteilung
Mittlere Cmax: 19.556,4 bis 22.968,6 ng/ml1
Halbwertszeit t½: 13 bis 27 Std2
Plasmaclearance: 13 bis 30 l/h•m² 2
Mediane Exposition AUC: 2.653 bis 16.736 ng•h/ml²
Verteilungsvolumen: 1.741 l2

Metabolisierung und Elimination
Paclitaxel wird überwiegend durch Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C8 und CYP3A4 metabolisiert. Der Haupteliminationsweg von Nab-Paclitaxel besteht in der hepatischen Metabolisierung mit anschließender biliärer Exkretion.

1) für eine i.v.-Dosis von 260mg/m²;
2) für den Dosisbereich von 80 bis 300mg/m²

Diese Problematik konnte nun durch eine innovative Formulierung gelöst werden, bei der die Paclitaxel-Moleküle in Form von Nanopartikeln von einem Mantel aus Humanalbumin umgeben sind. Die Nanopartikel zerfallen nach Injektion in die Blutbahn schnell in kleinere, lösliche albumingebundene Paclitaxel-Komplexe mit einer Größe von ~10nm und sind damit den endogenen Albuminmolekülen von der Größe her sehr ähnlich. „Nanoparticle albumin-bound“-(Nab-)-Paclitaxel nutzt die natürlichen Transporteigenschaften von Albumin für den transendothelialen Transport und führt durch seine Bindung an SPARC/Osteonectin (Secreted Protein, Acidic and Rich in Cystein) zu einer bevorzugten Anreicherung im Tumorgewebe. Nab-Paclitaxel ist als Monotherapie für die Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms bei erwachsenen Patientinnen zugelassen, die auf eine Erstlinientherapie nicht mehr ansprechen und für die eine standardmäßige Anthrazyklin-enthaltende Therapie nicht indiziert ist. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Therapie mit Nab-Paclitaxel beim metastasierenden Mammakarzinom zu einem signifikant verbesserten Ansprechen geführt hat, was sich insbesondere in der Zweitlinientherapie in einer deutlichen Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) widerspiegelt. Daher wurde mit Nab-Paclitaxel ein weiterer Fortschritt in der Tumortherapie des metastasierenden Brustkrebses errungen.

2. Wirkmechanismus

Paclitaxel wurde erstmals vor etwa 40 Jahren als Naturstoff aus der Rinde der pazifischen Eibe (Taxus brevifolia) isoliert (Wani et al. 1971) und gehört – wie auch der chemisch nahe verwandte Wirkstoff Docetaxel – zur Substanzklasse der Taxane (siehe Abb. 1). Seine Wirkung als Zytostatikum beruht auf der spezifischen Bindung an die Beta-Tubulin-Untereinheit der Mikrotubuli des Spindelapparates während der Zellteilung. Dadurch werden Tubulin-Dimere und -Polymere stabilisiert und eine Depolymerisierung der Mikrotubuli verhindert. Die Verteilung der Schwesterchromatiden auf die Tochterzellen wird so blockiert (Bharadwaj & Yu 2004; Rowinsky & Calvo 2006; Brito et al. 2008). Dies hat den apoptotischen Tod der sich in der Mitose befindlichen Zellen zur Folge.

Paclitaxel ist ein lipophiles, im wässrigen Milieu nur schwer lösliches Molekül, welches bisher mit synthetischen Lösungsvermittlern wie Cremophor® EL (CrEL) verabreicht wurde. Im Blutplasma wird es von den universellen Transportproteinen für hydrophobe Moleküle wie Albumin und Alpha-1-Glykoprotein gebunden (Kumar et al. 1993). Eine neue Strategie zur Optimierung der Bioverfügbarkeit bedient sich genau dieser Eigenschaften des Plasma-Transportproteins Albumin, welches nicht kovalent an das Paclitaxel gekoppelt wird. Es formen sich physikalisch stabile Nanopartikel einer Größe von etwa 130nm, in deren Innerem die Paclitaxel-Moleküle in einem amorphen Zustand vorliegen (Kratz 2008). Nach intravenöser Verabreichung dissoziieren die Nanopartikel rasch, wobei kleinere, etwa 10nm große Albumin-Paclitaxel-Komplexe entstehen, die den endogenen Albuminmolekülen im Blut von der Größe her sehr ähnlich sind. Die Folge ist eine wesentlich verbesserte Exposition und nahezu lineare Pharmakokinetik im Dosisbereich von 80–300mg/m² (Ibrahim et al. 2002; Nyman et al. 2005). Albumin ist ein spezifischer Ligand des Endothelzellrezeptors gp60, was einen aktiven, durch Caveolin-1 vermittelten transendothelialen Transport (Transzytose) der Nanopartikel und ihre Freisetzung im interstitiellen Kompartment des Tumorgewebes bewirkt (Desai et al. 2006). Ein weiterer, wesentlicher Aspekt der Nab-Paclitaxel-Nanopartikel ist ein verbessertes Tumorzell-Targeting. Albumin bindet mit hoher Affinität an Osteonectin, auch als SPARC (Secreted Protein, Acidic and Rich in Cysteine) bekannt. Es spielt normalerweise eine Rolle bei vielen Zell-Matrix-Interaktionen, Rezeptor-Signaltransduktion, Angiogenese und Wundheilung (Rivera et al. 2011; Bradshaw 2012). Es kann aber auch in verschiedenen Tumorgeweben einschließlich Mammakarzinom überexprimiert sein und die Tumorexpansion und Metastasierung beeinflussen (Podhajcer et al. 2008; Chlenski & Cohn 2010; Lindner et al. 2015). Neben der Hypothese, dass durch die Affinität von SPARC für Albumin eine höhere intratumorale Konzentration des in Nanopartikeln verabreichten Wirkstoffes erreicht wird, werden allerdings auch SPARC-unabhängige Mechanismen der Tumorspezifität von Nab-Paclitaxel postuliert (Yardley 2013; Neesse et al. 2014). Der Aufbau der Nab-Paclitaxel-Nanopartikel, die von gp60-vermittelte Transzytose und präferenzielle Anreicherung im Tumorgewebe durch SPARC sind in Abbildung 2 schematisch dargestellt.

3. Pharmakokinetik

Die Daten zur Pharmakokinetik wurden, sofern nicht anders angegeben, der Fachinformation der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) entnommen (Fachinformation Stand Juli 2015).

Resorption und Verteilung

Die Formulierung von Nab-Paclitaxel beeinflusst ganz wesentlich die Pharmakokinetik. Humanalbumin-gebundenes Paclitaxel kann in Form etwa 130nm großer Nanopartikel ohne Lösungsvermittler mit üblichen Salinelösungen als kolloidale Suspension intravenös verabreicht werden. Die nicht kovalente Kopplung des Wirkstoffes an Albumin hat gegenüber der bisher verwendeten, konventionellen Zubereitung mit dem Lösungsvermittler Cremophor® EL (CrEL) entscheidende Vorteile hinsichtlich der Bioverfügbarkeit und Gewebsverteilung. So konnte in präklinischen Experimenten gezeigt werden, dass die durch endotheliales Glykoprotein gp60 vermittelte Transzytose von Paclitaxel als Nanopartikel gegenüber der konventionellen Formulierung um das Vierfache erhöht ist (Desai et al. 2006). In einer randomisierten Cross-over-Pharmakokinetik-Studie erhielten Patienten mit soliden Tumoren entweder 175mg/m² CrEL-Paclitaxel einmal in drei Wochen (q3w) als dreistündige Infusion oder Nab-Paclitaxel in einer Dosierung von 260mg/m², ebenfalls q3w in einer 30-minütigen Infusion. Die von 14 Patienten mittels Massenspektroskopie jeweils vier Stunden nach Ende der Infusion vorgenommenen Messungen zeigten, dass die mittlere systemische Exposition (Area Under the Curve, AUC) des freien und somit bioverfügbaren Wirkstoffes nach Gabe von Nab-Paclitaxel um das etwa Dreifache signifikant höher war als nach Gabe von CrEL-Paclitaxel (p<0,001; Gardner et al. 2008). Die mittlere maximale Konzentration (Cmax) nach Infusion von 260mg/m² Nab-Paclitaxel wird in der Literatur in zwei klinischen Pharmakokinetikstudien bei Patienten mit soliden Tumoren mit 19.556,4 bzw. 22.968,6ng/ml angegeben (Gardner et al. 2008 bzw. Sparreboom et al. 2005).

Die für Nab-Paclitaxel berichteten ca. 50% höheren Werte für Clearance und Gesamt-Verteilungsvolumen lassen zudem auf eine bessere Verteilung des Wirkstoffes Nab-Paclitaxel verglichen mit konventionellem CrEL-Paclitaxel im Gewebe schließen (Sparreboom et al. 2005). Dies steht im Einklang mit dem Befund, dass Nab-Paclitaxel im Gegensatz zu CrEL-Paclitaxel im Dosisbereich von 135 bis 300mg/m² einen linearen Anstieg der AUC Werte von 5.654 bis 17.610ng•h/ml und zwischen 80 und 200mg/m² einen linearen Anstieg von 2.653ng•h/ml bis 11.363ng•h/ml zeigte (Ibrahim et al. 2002; Nyman et al. 2005). Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass mit der innovativen Formulierung von Nab-Paclitaxel eine erhöhte Bioverfügbarkeit und Tumorexposition sowie eine höhere klinische Dosis erreicht wird.

Metabolisierung und Elimination

Paclitaxel wird in erster Linie zu 6α-Hydroxypaclitaxel und im geringeren Ausmaß zu den zwei Metaboliten 3’-p-Hydroxypaclitaxel und 6α-3’-p-Dihydroxypaclitaxel von Cytochrom-P450-Isoenzymen (CYP) 2C8 und 3A4 metabolisiert. Nach einer 30-minütigen Infusion von 260 mg/m² Nab-Paclitaxel bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom betrug der Mittelwert für die kumulative Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs im Urin vier Prozent der verabreichten Gesamtdosis mit weniger als ein Prozent in Form der Metaboliten 6α-Hydroxypaclitaxel und 3’-p-Hydroxypaclitaxel. Der Haupteliminationsweg von Paclitaxel besteht daher in der hepatischen Metabolisierung und biliären Exkretion, die renale Clearance spielt nur eine untergeordnete Rolle. Für die empfohlene Nab-Paclitaxel-Dosis beim metastasierten Mammakarzinom (260mg/m²) wurde eine mittlere Plasmaclearance von 21,13l/h•m² und eine mittlere terminale Halbwertszeit von 21,6 Stunden ermittelt (Sparreboom et al. 2005).

Arzneimittelinteraktionen

Die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln, die entweder CYP2C8 oder CYP3A4 hemmen (z.B. Ketoconazol und andere Imidazol-Antimykotika, Erythromycin, Fluoxetin, Gemfibrozil, Cimetidin, Ritonavir, Saquinavir, Indinavir) oder induzieren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Efavirenz, Nevirapin) sollte mit Vorsicht erfolgen.

Spezielle Patientengruppen

Alter

Von den 229 in der randomisierten Phase-III-Studie mit Nab-Paclitaxel-Monotherapie behandelten Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom waren 13% mindestens 65 Jahre alt und <2% waren mindestens 75 Jahre alt. Bei der Analyse nach Lebensalter war die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen in beiden Behandlungsgruppen (Nab-Paclitaxel vs. CrEL-Paclitaxel) bei Patienten <65 und ≥65 Jahren vergleichbar. Die Inzidenz von Neutropenie, Leukopenie, Übelkeit, Hyperglykämie und Flush war jedoch bei Patienten ≥65 Jahre unter Nab-Paclitaxel deutlich niedriger als in der Gruppe mit konventionellem Paclitaxel (Gradishar et al. 2005). Eine nachfolgende Analyse von 981 Patienten, die eine Nab-Paclitaxel-Monotherapie zur Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms erhielten und von denen 15% ≥65 Jahre und 2% ≥75 Jahre alt waren, zeigte jedoch bei Patienten ≥65 Jahre eine höhere Inzidenz von Epistaxis, Diarrhoe, Dehydratation, Fatigue und peripheren Ödemen.

Pädiatrische Patienten

Wirksamkeit und Verträglichkeit sind bei Kindern und Jugendlichen bisher nicht ausreichend untersucht. Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Nab-Paclitaxel eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms gewährt.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom und mäßig bis stark eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1,5 bis ≤5xULN und AST ≤10xULN) wird eine Dosisreduktion von Nab-Paclitaxel um 20% empfohlen. Sofern der Patient die Behandlung über mindestens zwei Zyklen verträgt, kann die reduzierte Dosis auf die für Patienten mit normaler Leberfunktion vorgesehene Dosis wieder gesteigert werden.

Nierenfunktionsstörungen

Eine leicht bis mäßig eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥30 bis <90ml/min) hat keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die maximale Eliminationsrate und systemische Exposition (AUC und Cmax) von Paclitaxel, und somit kann die empfohlene Initialdosis von Nab-Paclitaxel verabreicht werden. Für Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sind die Daten zur Pharmakokinetik bisher nicht ausreichend belegt. Für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30ml/min) liegen keine Daten vor.

Monitoring

Bei Patienten mit schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl 1.500 Zellen/mm³ erholt hat. Bei einer sensorischen Neuropathie vom Grad 3 ist die Behandlung zu unterbrechen, bis eine Besserung auf Grad 1 oder 2 erreicht wird, und bei allen nachfolgenden Zyklen sollte die Dosis reduziert werden.

4. Pharmakodynamik

Daten zur Pharmakodynamik lieferte eine präklinische Studie, in der der transendotheliale Transport, die intratumorale Wirkstoffanreicherung und antitumorale Wirkung von Nab-Paclitaxel mit CrEL-Paclitaxel direkt verglichen wurden (Desai et al. 2006). Der transendotheliale Transport von Nab-Paclitaxel durch einen Endothelzell-Monolayer war im Vergleich zu CrEL-Paclitaxel um das Vierfache erhöht. Bei gleicher Dosierung (20mg/kg) war die intratumorale Exposition von Nab-Paclitaxel gegenüber CrEL-Paclitaxel gemessen an der Menge von radioaktiv markiertem Paclitaxel um insgesamt 33% höher.

Die antitumorale Wirkung wurde nach subkutaner Transplantation humaner Tumorzellen und der Etablierung von soliden Tumoren in immundefizienten Mäusen (Xenograft-Modelle) untersucht. Insbesondere für Xenografts des Mammakarzinoms konnte eine signifikante Überlegenheit von Nab-Paclitaxel im Vergleich zu CrEL-Paclitaxel bei äquitoxischer Dosierung (4% Mortalität für beide Substanzen) gezeigt werden. Die maximal tolerierte Dosis (MTD) von Nab-Paclitaxel (MTD: 30mg/kg/Tag) bewirkte eine komplette Regression der Xenografts und verhinderte deren erneutes Wachstum für mehr als 103 Tage (mediane Zeit), während ein erneutes und progressives Tumorwachstum nach Gabe von CrEL-Paclitaxel (MTD: 13,4mg/kg/Tag) bereits nach 22 Tagen dokumentiert wurde (p=0,004). Diese präklinischen Studien belegten die Vorteile von Nab-Paclitaxel hinsichtlich einer höheren Anreicherung des Wirkstoffes im Tumorgewebe und einer hoch signifikant längeren kompletten Regression des Mammakarzinoms.

5. Wirksamkeit

Nab-Paclitaxel wurde in mehreren Phase-II/III-Studien zum metastasierten Mammakarzinom untersucht. Die Ergebnisse dieser Studien sind in Tabelle 1 dargestellt.

5.1. Phase-II/IIb-Monotherapie-Studien

Die Ergebnisse einer ersten multizentrischen Phase-II-Studie zur Effektivität und Verträglichkeit von Nab-Paclitaxel als Monotherapie wurden im Jahr 2005 publiziert (Ibrahim et al. 2005). Insgesamt 63 therapienaive oder vorbehandelte Patientinnen – davon 17% mit Taxanen im adjuvanten und/oder metastasierten Setting – mit histologisch verifiziertem, fortgeschrittenem Brustkrebs erhielten alle drei Wochen 300mg/m² Nab-Paclitaxel in einer 30-minütigen Infusion.

Die Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR), ermittelt als komplettes Ansprechen (CR) oder partielles Ansprechen (PR) der Gesamtpopulation, wurde mit 48% (95% CI, 35,3–60,0%) ermittelt. Für Patientinnen in der Erstlinie betrug die ORR 64% (95% CI, 49,0–79,2%), in der Zweitlinie oder in späteren Therapielinien 21% (95% CI, 7,1–42,1%). Die mediane Zeit bis zur Progression (Time To Progression, TTP) lag bei 26,6 Wochen, bei Respondern (CR oder PR) 48,1 Wochen. Das mediane Gesamtüberleben betrug etwa 63,3 Wochen.

Dosisvergleichsstudie wöchentlich 100 versus 125mg/m² Nab-Paclitaxel

Eine weitere Phase-II-Studie in der Zweitlinientherapie verglich zwei Dosierungen von Nab-Paclitaxel, 100 und 125mg/m² (n=106 bzw. n=75), die einmal wöchentlich an den Tagen 1, 8 und 15 für jeweils drei Wochen mit einer anschließenden Therapiepause von einer Woche verabreicht wurden (Blum et al. 2007). Ein Voranschreiten des Tumors nach einer Taxanbasierten adjuvanten Erstlinientherapie war das Haupteinschlusskriterium in dieser Studie.

Die ORR betrug 14 bzw. 16% für die 100 bzw. 125mg/m²-Dosiskohorten (p=nicht signifikant). Eine Stabilisierung der Erkrankung (SD) für ≥16 Wochen wurde bei 12 bzw. 21% der Patientinnen mit der niedrigeren bzw. höheren Nab-Paclitaxel-Dosis festgestellt. Beide Nab-Paclitaxel-Dosierungen waren hinsichtlich der Endpunkte progressionsfreies Überleben (PFS 3,0 vs. 3,5 Monate) oder Gesamtüberleben (OS 9,2 vs. 9,1 Monate) vergleichbar effektiv.

Vergleichsstudie: drei Nab-Paclitaxel-Regime versus Docetaxel

In einer weiteren Phase-IIb-Studie (Gradishar et al. 2009) wurden 302 Patientinnen mit MBC im durchschnittlichen Alter von 54 Jahren rekrutiert, um die Effektivität von drei unterschiedlichen Nab-Paclitaxel-Dosierungsschemata mit Docetaxel-Therapie direkt vergleichen zu können. Die Einbringung von Patienten mit Taxan-basierter primär adjuvanter oder neoadjuvanter Therapie in die Studie war erlaubt, wenn sie mindestens ein Jahr vor Studienbeginn abgeschlossen worden war. Patientinnen, die noch eine Hormon- oder Immuntherapie erhielten oder in den vorangegangenen fünf Jahren eine andere maligne Erkrankung hatten, konnten nicht an dieser Studie teilnehmen. Insgesamt wurden 300 Patientinnen auf folgende vier Therapiearme verteilt: Nab-Paclitaxel 300mg/m² jede dritte Woche (Arm A), entweder 100 oder 150mg/m² an den Tagen 1, 8 und 15 eines vierwöchigen Zyklus (Arm B bzw. C) und Docetaxel 100mg/m² jede dritte Woche (Arm D). Primärer Endpunkt war das Gesamtansprechen (ORR). Als sekundäre Endpunkte wurden Tumorkontrollrate (Disease Control Rate, DCR, d.h. vollständiges/partielles Ansprechen und Krankheitsstabilisierungen) und PFS evaluiert. Im Review durch die Prüfärzte ergab sich ein signifikanter Vorteil hinsichtlich der ORR für beide Therapiearme mit wöchentlichen Nab-Paclitaxel-Regimen sowohl gegenüber Docetaxel (ORR 74 bzw. 63% für 150 bzw. 100mg/m² Nab-Paclitaxel versus 39% für Docetaxel; p<0,001 bzw. p=0,002) als auch gegenüber dem 300mg/m²-q3wNab-Paclitaxel-Regime (46%; p=0,002 bzw. 0,024). Für den Vergleich von 300mg/m² Nab-Paclitaxel alle drei Wochen (46%) mit Docetaxel (39%) war der ORR-Unterschied nicht signifikant. Auch in der unabhängigen radiologischen Auswertung erzielte das wöchentliche Schema mit 150mg/m² mit 49% die höchste Ansprechrate, gefolgt vom 100mg/m²-wöchentlichen Regime (45%). Das 300mg/m²-Nab-Paclitaxel-Regime und Docetaxel waren bezüglich der ORR vergleichbar (37 bzw. 35%; Gradishar et al. 2009). Hinsichtlich des PFS konnte eine signifikante Überlegenheit für die wöchentliche Dosierung von Nab-Paclitaxel mit 150mg/m² gezeigt werden, sowohl gegenüber der 100mg/m²-Nab-Paclitaxel-Dosierung (PFS 14,6 vs. 7,5 Monate, p=0,001) als auch im Vergleich mit 100mg/m² Docetaxel (PFS 7,8 Monate, p=0,012). Mit 300mg/m²-Nab-Paclitaxel alle drei Wochen betrug das PFS 10,9 Monate – der Unterschied gegenüber der wöchentlichen 150mg/m²-Dosierung (Arm C) war nicht signifikant.

Die finale Auswertung dieser Studie hinsichtlich des Gesamtüberlebens (Gradishar et al. 2012) zeigte ein verlängertes medianes OS von 33,8 Monaten (95% CI, 29,1–41,3 Monate) für die 150mg/m² Nab-Paclitaxel-Dosierung verglichen mit den beiden anderen Nab-Paclitaxel-Armen 100mg/m² und 300mg/m² (22,2 und 27,7 Monate) und dem Docetaxel-Vergleichsarm (26,6 Monate; p=0,047). Die Analyse ergab auch eine signifikante Überlegenheit des Protokolls mit wöchentlich 150mg/m² Nab-Paclitaxel gegenüber der Dosierung mit 100mg/m² (OS 33,8 versus 22,2 Monate, p=0,008, HR=0,575). Die Protokoll-spezifizierte Erfassung der Zwei-Jahres-Überlebensraten bestätigte die Überlegenheit der 150mg/m²-Nab-Paclitaxel-Therapie (42%) verglichen mit 100mg/m²-Nab-Paclitaxel (22%) und Docetaxel (35%).

Vergleichsstudie Nab-Paclitaxel versus CrEL-Paclitaxel

In einer multizentrischen Phase-II-Studie wurde Nab-Paclitaxel (260mg/m² q3w) direkt mit CrEL-Paclitaxel (175mg/m² q3w) bei 210 chinesischen MBC-Patientinnen, stratifiziert nach Erstlinie oder späteren Linien, verglichen (Guan et al. 2009). Die Frauen erhielten entweder 260mg/m² Nab-Paclitaxel alle drei Wochen ohne Prämedikation als 30-minütige Infusion oder lösungsmittel-basiertes CrEL-Paclitaxel (175mg/m² q3w) mit einer Standardprämedikation Kortikosteroid plus Antihistaminikum als dreistündige Infusion.

Mit Nab-Paclitaxel waren die Ansprechraten signifikant höher (54 vs. 29%, p3 Metastasierungsstellen. Darüber hinaus wurde ein Trend zur TTP-Verlängerung beobachtet: 7,6 vs. 6,2 Monate (p=0,078).

5.2. Phase-III-Zulassungsstudie

Die zulassungsrelevante Studie beim metastasierenden Brustkrebs war eine multinationale, randomisierte Phase-III-Studie zum direkten Vergleich der konventionellen Therapie mit CrEL-Paclitaxel und Nab-Paclitaxel (Gradishar et al. 2005). Diese Studie umfasste insgesamt 454 Patientinnen mit histologisch verifizierten Metastasen, für welche eine Monotherapie mit Paclitaxel in der Erstlinie (ca. 41% der Studienteilnehmer) oder ≥Zweitlinie indiziert war oder deren Taxan-basierte adjuvante Therapie ohne Auftreten neuer Metastasen bereits mehr als ein Jahr zurücklag. Rund zwei Drittel der Patientinnen (64%) hatten zu Studieneinschluss einen beeinträchtigten Allgemeinzustand (ECOG 1–3), 79% hatten viszerale Metastasen und 76% hatten mehr als drei Metastasierungsstellen.

Die Patientinnen erhielten entweder Nab-Paclitaxel (260mg/m² q3w, n=229) ohne Prämedikation oder CrEL-Paclitaxel (175mg/m² q3w, n=225), das nach einer Kortikosteroid- und Antihistamin-basierten Prämedikation verabreicht wurde. Somit war die tatsächliche Gesamtdosis für Nab-Paclitaxel um etwa 49% höher. Das im Protokoll vorgesehene Nab-Paclitaxel-Therapieschema konnte von 94% der Patientinnen eingehalten werden (Vergleichswert im CrEL-Paclitaxel-Arm: 90%). Therapieabbrüche, Dosisreduktionen und -verschiebungen waren in beiden Studienarmen selten (Nab-Paclitaxel 3% vs. CrEL-Paclitaxel 7%). Der primäre Endpunkt ORR war im Nab-Paclitaxel-Arm signifikant höher als in der CrEL-Paclitaxel-Vergleichsgruppe (33 vs. 19%, p<0,01). Wenn man die Resultate der beiden Behandlungslinien differenziert betrachtet, bestätigte sich ein signifikanter Unterschied zugunsten von Nab-Paclitaxel in der Erstlinie (ORR 42 vs. 27%, p=0,029) und auch ab der Zweitlinie (ORR 27 vs. 13%, p=0,006). Eine signifikant erhöhte ORR im Nab-Paclitaxel-Arm wurde auch für die Gruppe jener Patientinnen gezeigt, die zuvor eine Anthrazyklin-basierte Therapie im adjuvanten/metastasierten Setting bekommen hatten (34 vs. 18%, p=0,002), vorwiegend viszerale Metastasen aufwiesen (34 vs. 19%, p=0,002) oder jünger als 65 Jahre waren (34 vs. 19%, p<0,001; Tabelle 2). In den Subgruppen der Patientinnen mit nicht viszeraler Erkrankung und jenen älter als 65 Jahre zeigte sich Nab-Paclitaxel ebenfalls überlegen gegenüber der konventionellen Formulierung, erreichte aber kein Signifikanzniveau, was sich vermutlich auf die geringe Fallzahl zurückführen lässt. Die progressionsfreie Zeit (TTP) war für Nab-Paclitaxel signifikant länger als im CrEL-Paclitaxel-Arm (23 vs. 16,9 Wochen; HR=0,75; p=0,006), was ebenfalls auf die Patientinnen der ≥2 Linie zutraf (20,9 vs. 16,1 Wochen; HR=0,73; p=0,02). Bei Betrachtung der OS-Unterschiede ergab sich eine signifikante Überlegenheit von Nab-Paclitaxel in der Zweit- und Folgelinientherapie (56,4 vs. 46,7 Wochen; HR=0,73; p=0,024, siehe Abb. 3). Gegenüber CrEL-Paclitaxel bei MBC-Patientinnen mit ≥1 Vortherapie und ≥3 Metastasen führte Nab-Paclitaxel ebenso zu einer signifikanten OS-Verlängerung von vier Monaten (13,0 vs. 9,0 Monate; p=0,037; Ciruelos & Jackisch 2014).

Aggressives MBC ist gekennzeichnet durch eine höhere Anzahl an Metastasen, das Vorkommen viszeraler Metastasen, ein verkürztes krankheits- bzw. behandlungsfreies Intervall oder triplenegativen Phänotyp. Nab-Paclitaxel zeigte sich auch bei diesen Patientinnen mit aggressivem MBC effektiv, wie eine exploratorische Analyse aus der Phase-III-Studie zutage führte (Ciruelos & Jackisch 2014). Unter der Nab-Paclitaxel-Therapie wurde die Tumorschrumpfungsrate bei allen Patienten mit MBC verglichen mit CrEL-Paclitaxel mehr als verdoppelt („Waterfall-Diagramm“: -34,5% vs. -15,4%). Auch bei Patientinnen mit MBC und Therapie ab der Zweitlinie führte Nab-Paclitaxel zu einer mehr als verdreifachten Tumorreduktion gegenüber konventionellem Paclitaxel (-31,19 vs. -9,48%; siehe Abb. 4).

Die Lebensqualität wurde in der Phase-III-Studie anhand des QOL-Fragebogens C30 der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) ermittelt und als Veränderung gegenüber dem Wert zu Behandlungsbeginn für jeden Behandlungszyklus ausgewertet.

In keiner Phase der Studie war ein Unterschied in der Lebensqualität zwischen den beiden Behandlungsarmen festzustellen, obwohl im Nab-Paclitaxel-Therapiearm eine um 49% höhere Dosis des Paclitaxel-Wirkstoffes verabreicht wurde.

In einer Post-hoc-Analyse von zwei Phase-II- und -III-Studien wurden Wirksamkeit und Sicherheit von wöchentlichem Nab-Paclitaxel (Phase II: 100 oder 150mg/m²) und dreiwöchentlicher Dosierung (Phase II: 300mg/m² und Phase III: 260mg/m²) bei älteren, ≥65-jährigen Patientinnen mit konventionellem Paclitaxel verglichen (Aapro et al. 2011). Die wöchentliche Gabe von Nab-Paclitaxel 150mg/m² bei Patientinnen mit ≥65 Jahren war hinsichtlich des PFS mit 18,9 Monaten der dreiwöchentlichen Dosierung (13,8 Monate) in der Phase II nicht signifikant überlegen (p=0,071). Die Subgruppenanalyse bei Patientinnen mit ≥65 Jahren in der Phase-III-Studie lag bei 5,6 Monaten und war somit länger als im Kontrollarm mit CrEL-Paclitaxel (3,5 Monate). Die Unterschiede im PFS zwischen den Phase-II- und -III-Ergebnissen ergeben sich u.a. aus unterschiedlichen Studienpopulationen (61% der Patientinnen in der Phase-III-Studie erhielten Nab-Paclitaxel ab der Zweitlinie) sowie aus einer höheren kumulierten Studienmedikation in Phase II. Das mediane OS von ≥65-jährigen Patientinnen war unter Nab-Paclitaxel ähnlich in beiden Studien. Künftige Studien mit unterschiedlichen Dosierungsintervallen könnten dazu beitragen, Empfehlungen für ein optimales und auf die jeweilige Patientengruppe abgestimmtes Therapieergebnis zu formulieren.

Nab-Paclitaxel zeigte trotz höherer Paclitaxel-Dosisintensität ein vorteilhafteres Verträglichkeitsprofil verglichen mit CrEL-Paclitaxel, was unter anderem durch die deutlich geringere Inzidenz von Grad-4-Neutropenien und der wesentlich schnelleren Erholung von sensorischen Neuropathien belegt werden konnte (siehe Kapitel 6). Trotz der um zirka 50% höheren verabreichten Dosis von Paclitaxel blieb die Lebensqualität unter der Therapie mit Nab-Paclitaxel verglichen mit CrEL-Paclitaxel im gesamten Phase-III-Studienverlauf vergleichbar gut.

5.3. Monotherapie-Studien im ambulanten Setting

5.3.1. Italienische Real-World-Studie

Aktuelle Ergebnisse zur Verträglichkeit und Lebensqualität einer Zweitlinien-Monotherapie mit Nab-Paclitaxel (260mg/m², Drei-Wochen-Zyklus) lieferte eine kürzlich publizierte prospektive, multizentrische und ambulant durchgeführte Studie (Palumbo et al. 2015). An dieser Studie nahmen 52 Patientinnen teil, die ein lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes, HER2-negatives Mammakarzinom nach Taxan-Vorbehandlung im adjuvanten (Taxan-Mono- oder -Kombinationstherapie bei 65,4% der Patientinnen) oder metastasierten Setting (46,2% der Patientinnen) aufwiesen. 30,8% der Studienteilnehmerinnen hatten triplenegativen Status (TNBC). Die Gesamtansprechrate betrug 48%, davon 13,5% komplette und 34,5% partielle Remissionen. Eine Krankheitsstabilisierung konnte für 36,5% aller Patientinnen dokumentiert werden. 68,8% der Patientinnen mit TNBC und 75% mit ≥3 Metastasen sprachen auf Nab-Paclitaxel an. Die Patientinnen profitierten trotz einer Taxan-basierten Vorbehandlung im adjuvanten Setting (Taxan-Mono- bzw. Anthrazyklin-Taxan-Kombinationstherapie) von Nab-Paclitaxel mit einer Ansprechrate von 68,8 bzw. 55,6% (Tab. 3). Auch Frauen, die bereits Taxane zur Behandlung ihrer metastasierten Erkrankung erhalten hatten, profitierten von Nab-Paclitaxel mit einer Ansprechrate von 54,2%. Als mittlere Zeit bis zum Ansprechen wurden 70 Tage und als medianes PFS fast neun Monate (Spanne: 5–21 Monate) ermittelt. 92% der Patientinnen haben die volle geplante Nab-Paclitaxel-Dosierung von 260 mg/m² q3w im gesamten Studienverlauf erhalten. Bei den hämatologischen Nebenwirkungen stand erwartungsgemäß die Neutropenie im Vordergrund (21% Grad 3/4), die jedoch durch kurze Therapieunterbrechung oder G-CSF-Gabe gut handhabbar war.

Hervorzuheben ist bei dieser Studie die systematische Erfassung der Lebensqualität (Quality of Life, QoL). Die Patientinnen beantworteten vor Therapiestart und vor Beginn eines Behandlungszyklus den EORTC-QLQ-BR23-Fragenkatalog (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Breast-23). Zusätzlich wurde ein von den Studienzentren konzipierter und validierter Fragenbogen ausgefüllt, in dem die subjektive Verträglichkeit von Nab-Paclitaxel im Vergleich zu der vor Studienbeginn erhaltenen Therapie bewertet wurde (siehe Abb. 5). Mehr als 80% der Patientinnen beurteilten die Verträglichkeit mit „sehr gut“ oder „gut“ und 60% gaben an, dass sie die Behandlung mit Nab-Paclitaxel besser als ihre vorherige Therapie vertragen hätten. Die Analyse der Parameter der Lebensqualität bestätigte das gute Verträglichkeitsprofil auch bei Patientinnen, die ≥9 Therapiezyklen mit Nab-Paclitaxel erhalten hatten. Zusammenfassend wurde die Nab-Paclitaxel-Monotherapie von den Autoren der Studie als valide Option mit guter Wirksamkeit und Verträglichkeit bei nicht oder bereits Taxan-vorbehandelten MBC-Patientinnen gewertet.

5.3.2. US Oncology Survey

Eine große US-Real-World-Studie zeigte die Wirksamkeit einer Nab-Paclitaxel-Monotherapie im ambulanten Setting (Patt et al. 2014 und 2015). Die Publikation der Daten basiert auf einer retrospektiven Analyse der Optum Research Database ergänzt um „Social Security Death Index“-Quellen von erwachsenen Patientinnen mit MBC aus den USA. Eingeschlossen wurden Patientinnen ohne andere Malignitäten und ohne frühere Chemotherapie. Kohorten wurden auf Grund der Therapielinie, Nab-Paclitaxel-Regime und Dosierung eingeteilt. Studienendpunkte beinhalteten Therapieschemata, Zeit zur nächsten Therapie oder Tod, Gesamtüberleben und Verträglichkeit. Von den insgesamt 664 dokumentierten Patientinnen waren 88% im Alter 40–69 Jahre und erhielten Nab-Paclitaxel mehrheitlich ab der Zweitlinie (74%) und als Monotherapie (61%). Als Kombinationspartner für Nab-Paclitaxel wurden am häufigsten Bevacizumab (58%; bevorzugt bei Erstlinientherapie) und HER2-zielgerichtete Therapien (24%; bevorzugt bei ≥Drittlinientherapien) eingesetzt.

Die Auswertung der OS-Daten nach Therapielinie zeigte ein medianes OS von 22,7, 17,4 und 15,1 Monaten für Patientinnen in der Erst-, Zweit- und ≥Drittlinie. Bei Patientinnen mit einer Zweitlinientherapie lag das OS mit Nab-Paclitaxel-Monotherapie bei 15,6 Monaten verglichen mit 24,4 Monaten, falls Nab-Paclitaxel in Kombination mit anderen Substanzen verabreicht wurde. Eine tiefergehende Analyse, die auch verschiedene Dosisschemata berücksichtigte, zeigte für Patientinnen in der Zweitlinie mit einer wöchentlichen Nab-Paclitaxel-Dosierung ein OS von 19,8 Monaten gegenübergestellt mit 17,4 Monaten, falls eine Nab-Paclitaxel-Dosis von 260mg/m² q3w zur Anwendung kam. Dieses Ergebnis korreliert mit den aus der Phase III von Gradishar et al. publizierten 13 Monaten bei ≥Zweitlinien-Patientinnen in der zugelassenen q3w-Dosierung. Das Nebenwirkungsprofil in dieser großen Real-World-Studie war konsistent mit den früher publizierten Daten.

5.4. Nab-Paclitaxel-Kombinationstherapien

5.4.1. Phase-II-Studien im metastasierten Setting

Therapieergebnisse von Kombinationen von Nab-Paclitaxel mit monoklonalen Antikörpern und/oder Chemotherapeutika sind in mehreren Phase-II-Studien publiziert worden. Obgleich Zulassungen von Kombinationstherapien mit Nab-Paclitaxel beim MBC noch nicht vorliegen, sollen im Folgenden zur Beurteilung verschiedener klinischer Daten die Resultate der wesentlichen Studien in Bezug auf Therapieerfolg und relevante Nebenwirkungen kurz zusammengefasst werden. Eine Übersicht ausgewählter Phase-II-Studien zur Kombinationstherapie mit Nab-Paclitaxel beim metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Brustkrebs zeigt Tabelle 4.

Nab-Paclitaxel plus Gemcitabin. In einer Erstlinien-Kombinationstherapie wurden 50 Teilnehmerinnen, die mehrheitlich einen HER2-negativen und rund ein Drittel TNBC-Status aufwiesen, am ersten und achten Tag eines Drei-Wochen-Zyklus mit Nab-Paclitaxel (125mg/m²) und Gemcitabin (1.000mg/m²) behandelt (Roy et al. 2009). Die Hälfte der Patientinnen hatte zuvor eine adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie erhalten, darunter auch 15 Patientinnen (30%) eine Therapie mit Taxanen, die seit mehr als sechs Monaten abgeschlossen worden war. Nach RECIST-Kriterien ergaben sich eine ORR von 50%, ein PFS von 7,9 Monaten und eine OS-Rate von 92% nach sechs Monaten. Für die Taxan-vorbehandelten Patientinnen wurde die Wirksamkeit dieser Therapieoption bestätigt. Die vorwiegenden Grad-3/4-Nebenwirkungen waren Neutropenie (54%), Fatigue (28%), Anämie (14%) und Thrombozytopenie (12%). Eine periphere Neuropathie (Grad 3) wurde bei vier Patientinnen (8%) beobachtet.

Nab-Paclitaxel plus Capecitabin. In einer Phase-II-Studie erhielten 50 Patientinnen mit HER2-negativen MBC eine Kombination von Capecitabin (825mg/m² oral zweimal täglich) für 15 Tage und Nab-Paclitaxel (125mg/m²) an den Tagen 1 und 8 eines dreiwöchigen Zyklus (Schwartzberg et al. 2012). Eingeschlossen wurden Patientinnen, deren Erstlinien-Chemotherapie mit Anthrazyklinen (40%) oder Taxanen (34%) mehr als sechs Monate zurücklag. Es wurde eine ORR von 61%, eine Krankheitsstabilisierungsrate von 83% und ein PFS von 10,6 Monaten (95% CI: 8,2–13,2) festgestellt, wobei das mediane OS 19,9 Monate (95% CI: 15,1–23,9) betrug. Die vorwiegenden Nebenwirkungen vom Grad ≥3 waren Schmerzen, Hand-Fuß-Syndrome sowie Neutropenie und traten bei ca. zehn Prozent der Patientinnen auf.

Nab-Paclitaxel plus Bevacizumab plus Gemcitabin. Für 29 Patientinnen mit metastasiertem HER-2-negativen (44,8% tripelnegativ) MBC zeigte die Auswertung einer offenen Phase-II-Studie zur Kombination von Nab-Paclitaxel (150mg/m²) mit Gemcitabin (1.500mg/m²) und Bevacizumab (10mg/kg), verabreicht am 1. und 15. Tag eines vierwöchigen Therapiezyklus, folgende Ergebnisse (Lobo et al. 2010): Die ORR betrug 75,9%, mit acht kompletten und 14 partiellen Remissionen, sowie zusätzlich fünf Patientinnen mit stabiler und zwei Patientinnen mit progressiver Erkrankung (Clinical Benefit Rate [CBR]: 93,1%). Das mittlere PFS betrug 10,4 Monate, die OS-Rate nach 18 Monaten lag bei 77,2% (95% CI: 51,1–90,5%). Grad-3/4-Nebenwirkungen traten bei insgesamt bei 27,6% der Teilnehmerinnen auf. Neutropenie trat bei 10,3% Patientinnen auf (nur Grad-2-Fälle).

Nab-Paclitaxel plus Bevacizumab. In einer offenen Studie wurden Patientinnen mit metastasiertem, HER 2-negativem Brustkrebs auf drei Therapiearme randomisiert: Arm A: Nab-Paclitaxel 260mg/m² und Bevacizumab 15mg/kg alle drei Wochen (n=72); Arm B: Nab-Paclitaxel 260mg/m² und Bevacizumab 10mg/kg plus Filgrastim (Granulocyte Colony-Stimulating Factor, G-CSF) alle zwei Wochen (n=54); Arm C: Nab-Paclitaxel 130mg/m² wöchentlich und Bevacizumab 10mg/kg alle zwei Wochen (n=76). 61% aller Patientinnen hatten zuvor eine (neo-)adjuvante Therapie erhalten, davon rund 39% eine Taxan-basierte (Seidman et al. 2013). Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede in den allgemeinen Ansprechraten zwischen den drei Studienarmen. Die Zeit bis zur Tumorprogression war allerdings bei wöchentlicher Nab-Paclitaxel-Dosierung im Arm C mit 9,2 Monaten gegenüber den Armen B und A mit 6,4 bzw. 7,7 Monaten signifikant verlängert (p=0,028). Neuropathie vom Grad ≥2 war in allen drei Armen mit mehr als 50% häufig. Die Grad-3/4-Neutropenie-Rate war im Arm C am höchsten (33%).

Nab-Paclitaxel plus Trastuzumab. Die Kombination von Nab-Paclitaxel (125mg/m²) an den Tagen 1, 8 und 15 eines vierwöchigen Zyklus mit wöchentlicher Gabe von Trastuzumab (2mg/kg) konnte in einer Phase-II-Studie (n=72) bei 22 HER2-positiven Patientinnen getestet werden. Parallel dazu konnten die Daten von 42 der 50 ausschließlich mit Nab-Paclitaxel behandelten Patientinnen mit HER2-negativen MBC ausgewertet werden (Mirtsching et al. 2011). 20,8% aller Patientinnen wurden mit Taxanen vorbehandelt. In der HER2-positiven Gruppe lag die ORR bei 52,4% gegenüber 38,1% in der HER2-negativen Vergleichsgruppe. Das mediane PFS und das mediane OS lagen bei 18,7 Monaten bzw. 36,8 Monaten für die Kombinationstherapie gegenüber einem PFS und OS von 12,8 bzw. 27,3 Monaten im HER2-negativen Nab-Paclitaxel-Arm. Die Verträglichkeit war allgemein sehr gut mit nur sechs Fällen einer sensorischen Neuropathie im Grad 3 bzw. drei Episoden einer Grad-4-Toxizität.

Nab-Paclitaxel plus Carboplatin plus Trastuzumab. Eine multizentrische Phase-II-Studie zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen HER2-positiven MBC rekrutierte 32 Patientinnen (ECOG-Status 0–1 mit einer Ausnahme), die mit der Kombination von Nab-Paclitaxel (Dosierung 100mg/m² an Tagen 1, 8 und 15) und Carboplatin (Dosis AUC=2 an Tagen 1,8 und 15; n=13 oder AUC=6 am Tag 1; n=19) in vierwöchigem Zyklus und Trastuzumab (initial 4mg/kg, dann nach einem Protokoll-Amendment auf 2mg/kg wöchentlich für alle Teilnehmerinnen) behandelt wurden (Conlin et al. 2010). 34% der Patienten hatten eine Taxan-Vortherapie erhalten. Die Auswertung der Studie ergab eine ORR von 62,5% mit drei bestätigten pathologisch kompletten (pCR) und 17 partiellen Remissionen (PR). Weitere sechs Patientinnen zeigten eine Stabilisierung ihre Erkrankung, womit sich eine DCR von 81,3% ergab. Als relevante Nebenwirkungen wurden Grad-4-Neutropenien bei drei Patientinnen und febrile Neutropenie in einem Fall dokumentiert sowie das Auftreten von peripherer Grad-2- oder Grad-3-Neuropathie bei 13 bzw. drei Prozent der Frauen.

5.4.2. Phase-III-Studie CALGB 40502

In dieser randomisierten Studie wurden Ixabepilon (16mg/m²), CrEL-Paclitaxel (90mg/m²) und Nab-Paclitaxel (150mg/m²) und jeweils in Kombination mit Bevacizumab (10mg/kg Körpergewicht, d 1/15 alle vier Wochen) bei 799 chemotherapienaiven Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs im Stadium III/IV verglichen (Rugo et al. 2015). Alle Chemotherapien wurden, falls erforderlich mit entsprechenden Prämedikationen, an den Tagen 1, 8 und 15 eines Vier-Wochen-Zyklus verabreicht, und fast alle Patientinnen (97%) erhielten wie vorgesehen Bevacizumab.

Der Ixabepilon-Arm wurde nach der ersten Interimsanalyse wegen Vergeblichkeit geschlossen (n=214), die CrEL– bzw. Nab-Paclitaxel-Arme (n=275 bzw. 267) wurden nach der zweiten Interimsanalyse aufgegeben. Das mediane PFS für CrEL-Paclitaxel wird mit 11,0 Monaten angegeben, und Ixabepilon erwies sich als unterlegen (7,4 Monate; HR=1,59; 95% CI 1,31–1,93; p<0,001). Nab-Paclitaxel war mit einem PFS von 9,3 Monaten CrEL-Paclitaxel nicht überlegen (HR=1,20; 95% CI 1,00–1,45; p=0,054). Die PFS-Ergebnisse korrelierten mit dem medianen Gesamtüberleben (Ixabepilon vs. CrEL-Paclitaxel 23,6 vs. 27,3 Monaten und Nab-Paclitaxel vs. CrEL-Paclitaxel 23,5 vs. 26,5 Monate). In beiden experimentellen Armen war die Zeit bis zum Therapieversagen kürzer als mit der Standardtherapie CrELPaclitaxel. Hämatologische und nicht hämatologische Nebenwirkungen inklusive peripherer Neuropathien traten im Nab-Paclitaxel-Arm öfter auf und erforderten häufiger und auch früher Dosisreduktionen.

5.4.3. Sequenzielle adjuvante Therapie mit Nab-Paclitaxel-Kombinationen

In einer offenen, multizentrischen Pilotstudie, an der elf Onkologie-Praxen in den USA teilnahmen, wurde die Verträglichkeit eines adjuvanten Therapieschemas bei Patientinnen mit Hochrisiko-HER2-negativem (33% TNBC) Brustkrebs getestet (Robert et al. 2011). Insgesamt 30 Teilnehmerinnen erhielten vier Zyklen dosisintensives Doxorubicin-Cyclophosphamid (AC-Arm) plus pegyliertem G-CSF; 29 Patientinnen erhielten anschließend dosisintensives Nab-Paclitaxel (260mg/m² alle zwei Wochen für geplante vier Zyklen), davon erhielten 27 Patientinnen alle vier Zyklen. Während der Nab-Paclitaxel-Behandlung war eine Supportivtherapie mit pegyliertem G-CSF bei 34% der Probandinnen indiziert. Grad-3- oder Grad-4-Nebenwirkungen wurden bei 45 bzw. 10% der Patientinnen im Verlauf der vier Nab-Paclitaxel-Zyklen festgestellt, wobei Neutropenie und periphere Neuropathie im Vordergrund standen. Nach zwei bzw. acht Monaten waren Neuropathien jedoch bei 79 bzw. 97% fast völlig verschwunden (Grad ≤1).

5.4.4. Sequenzielle neoadjuvante Therapie mit Nab-Paclitaxel-Kombinationen

Die deutlichen Vorteile von Nab-Paclitaxel in der Zweitlinientherapie des MBC lieferten die Rationale für eine Anwendung im neoadjuvanten Setting. Tabelle 5 gibt eine Übersicht.

Nab-Paclitaxel gefolgt von FEC. Im neoadjuvanten Setting wurde die Behandlung mit dosisintensivem Nab-Paclitaxel (100mg/m² wöchentlich für 12 Wochen) gefolgt von bis zu vier Zyklen 5-Fluorouracil-Epirubicin-Cyclophosphamid (FEC) bei insgesamt 66 eingeschlossenen Patientinnen (darunter HER2-positive Diagnosen bei 29% der Patientinnen: Zugabe von Trastuzumab erlaubt) mit lokal fortgeschrittenem Brustkrebs (Stadien IIB, IIIA und IIIB bei 33, 42 und 24%) und einen ECOG-Status von 0–1 evaluiert (Robidoux et al. 2010). Primärer Endpunkt war eine pathologische komplette Remission (pCR) des Tumors, die bei insgesamt 29 bzw. 26% bezogen auf die pCR für Brust bzw. Brust und Lymphknoten erreicht werden konnte. Eine ähnliche pCR-Rate (28%) ergab sich auch für Frauen mit TNBC. Die häufigsten Nebenwirkungen mit Nab-Paclitaxel waren periphere Neuropathien des Grades 2 bzw. 3 bei elf bzw. fünf Prozent, sowie Neutropenien des Grades 2 oder 3 bei sechs bzw. drei Prozent der Probandinnen.

GeparSepto. Das Ziel der bislang größten multizentrischen randomisierten Phase-III-Studie, der GeparSepto-Studie (EudraCT-Nummer 2011-004714-41), war der Vergleich der Rate pathologisch vollständigen Ansprechens (pCR=ypT0ypN0) nach neoadjuvanter Behandlung mit Nab-Paclitaxel oder alternativ mit lösungsvermittlerhaltigem Paclitaxel im Rahmen der neoadjuvanten Therapie von lokal fortgeschrittenem und operablem primärem Brustkrebs. Diese Studie, an der 69 Zentren in Deutschland teilnahmen, rekrutierte 1.204 Patientinnen mit zuvor unbehandeltem Mammakarzinom im Stadium cT2–cT4d (Untch et al. 2014). Insgesamt 54,3% hatten G3-Tumore, 45,7% waren nodalpositiv und 16,3% hatten ein cT3/4-Karzinom. Das Gesamtdurchschnittsalter betrug 49 Jahre. Die Teilnehmerinnen wurden 1:1 in zwei Studienarme randomisiert und erhielten über jeweils zwölf Wochen entweder CrEL-Paclitaxel (80mg/m² pro Woche, n=598) oder Nab-Paclitaxel (150 bzw. 125mg/m² pro Woche, n=606). Im Prüfarm wurde die Dosierung von initial 150mg/m²/Woche nach den ersten 400 Patientinnen wegen Nebenwirkungen auf 125mg/m²/Woche reduziert. Diesem Schema folgten je vier Zyklen Epirubicin-Cyclophosphamid (90 und 600mg/m² alle drei Wochen). Patientinnen mit HER2-positiven Tumoren (n=395; 32,8%) erhielten in Analogie zur TRYPHAENA-Studie (Schneeweiss et al. 2013) parallel zur neoadjuvanten Chemotherapie eine duale anti-HER2-gerichtete Behandlung mit Pertuzumab und Trastuzumab. Die Interimsanalyse der pCR-Rate (ypT0 ypN0) als primärer Studienendpunkt zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied von absolut neun Prozent zugunsten von Nab-Paclitaxel (pCR 38 vs. 29 %; Odds Ratio [OR] 1,53; 95% CI 1,21–1,95; p=0,001; Abb. 6). Hierbei ist anzumerken, dass die pCR-Rate sehr streng definiert war – kein residualer Tumorrest, weder invasiv noch nicht invasiv in Brust oder Axilla (ypT0 ypN0, Abb. 6). Auch bei weniger strengen pCR-Definitionen, die eine In-situ-Komponente in der Brust oder einen positiven Lymphknotenbefall in der Axilla tolerieren, blieb der absolute pCR-Vorteil von neun Prozent für das Gesamtkollektiv erhalten (ypT0/is ypN0 43% vs. 34%; p=0,004 und ypT0/is ypN0/+ 49% vs. 40%; p=0,002).

Nab-Paclitaxel war unabhängig vom HER2– bzw. Hormonrezeptor-(HR)-Status favorisiert. Insbesondere die TNBC-Patientinnen (23% der Studienpopulation) profitierten von der neoadjuvanten Behandlung mit Nab-Paclitaxel. Hier lag die pCRRate mit 48,2% fast doppelt so hoch wie im Kontrollarm mit CrEL-Paclitaxel (48,2 vs. 25,7%; OR 2,69; p<0,001). Patientinnen mit HER2-positiven, Hormonrezeptor-negativen Tumoren erreichten eine pCR von 74,6% mit Nab-Paclitaxel (vs. 66,7%, OR 1,47; p=0,371).

Dem deutlichen Wirksamkeitsvorteil von Nab-Paclitaxel stand ein günstiges Nebenwirkungsprofil gegenüber. Obwohl die Inzidenz peripherer sensorischer Grad-3/4-Neuropathien bei Gabe von 150mg/m² signifikant höher ausfiel (Gesamtpopulation: 10,2 vs. 2,7%; p<0,001), neutralisierte sich dieser Unterschied nach der Dosisreduktion auf 125mg/m².

In einem Update (Von Minckwitz et al. 2015) zeigte sich ein verbessertes Nutzen-Risiko-Profil für die 125mg/m²-Dosierung: höhere pCR-Raten in der Gesamtpopulation (Nab-Paclitaxel 125- bzw. 150mg/m² wöchentlich 41 bzw. 32% verglichen mit CrEL-Paclitaxel 29%). Ähnliches zeigte sich auch für triplenegative Patientinnen (pCR-Rate 49%, 46% und 26%). Die verbesserte Wirksamkeit der 125mg/m²-Dosierung ging mit einer reduzierten Toxizität (periphere sensorische Neuropathien vom Schweregrad 3/4 8% bzw. 15% versus 3%), verbesserter Adhärenz und höherer relativer Dosisintensität (119 bzw. 129mg/m² und 78mg/m² für CrEL-Paclitaxel) einher.

Zurzeit liegen noch keine Ergebnisse zum PFS oder OS vor. Die bisherigen signifikanten pCR-Vorteile und die hohe Überlegenheit beim TNBC sind ein für die Zukunft mögliches Anwendungsgebiet von Nab-Paclitaxel vor einer Anthrazyklin-basierten Chemotherapie, was die finale Auswertung der GeparSepto-Studie bestätigen wird müssen. Nab-Paclitaxel hat für die Anwendung im neoadjuvanten Setting noch keine Zulassung.

6. Verträglichkeit

Nab-Paclitaxel weist ein gut handhabbares Verträglichkeitsprofil auf. Als dosislimitierende Nebenwirkung von Nab-Paclitaxel ist vorrangig das Auftreten einer schweren peripheren Neuropathie zu werten. In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie, in der die dreiwöchige Gabe von 260mg/m² Nab-Paclitaxel mit der Dosierung von 175mg/m² CrEL-Paclitaxel verglichen wurde, traten sensorische Neuropathien vom Grad 3 im Prüfarm mit zehn gegenüber zwei Prozent häufiger auf. Jedoch konnte eine Besserung der sensorischen Neuropathie auf Grad 1 oder 2 durch Dosisreduktion und Unterbrechung der Behandlung mit Nab-Paclitaxel rasch, im Mittel bereits nach 22 Tagen, erzielt werden. Verglichen dazu dauerte es im Median 79 Tage unter konventionellem Paclitaxel, bis eine vergleichbare Besserung der Symptome der sensorischen Neuropathie eintrat (p=0,028). Es gab keine Episoden von sensorischer Neuropathie Grad 4 oder von motorischer Neuropathie in beiden Studienarmen. Am Tag 28 nach dem Erstauftreten war die Zahl der Patientinnen mit persistierender sensorischer Neuropathie Grad 3 unter Nab-Paclitaxel gleich hoch wie unter CrEL-Paclitaxel (n=4; Gradishar et al. 2005; Ciruelos & Jackisch 2014). Dies ist in guter Übereinstimmung mit den Ergebnissen der Phase-II-Vergleichsstudie von Nab-Paclitaxel (300mg/m², n=76) mit Docetaxel (100mg/m², n=74), in der Grad-3-Neuropathien bei dreiwöchentlicher Gabe zwar häufiger auftraten (17 vs. 12%), jedoch die mittlere Zeit bis zum Abklingen der Symptomatik mit 22 Tagen bei Nab-Paclitaxel gegenüber 37 Tagen bei Docetaxel deutlich verkürzt war (Gradishar et al. 2009). Behandlungsbedingte Neutropenien können eine weitere Komplikation darstellen, die eine Dosisreduktion oder Therapieunterbrechung indizieren. In der Phase-III-Studie wurden schwere Grad-4-Neutropenien im Nab-Paclitaxel-Arm jedoch deutlich seltener als mit CrEL-Paclitaxel festgestellt (9 vs. 22%). Die Häufigkeit von Grad-3/4-Nebenwirkungen in der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie ist in Tabelle 6 gegenübergestellt.

Im Folgenden werden die Nebenwirkungen im Detail besprochen. Ausführliche Angaben zum Therapiemanagement wurden auch von Schneeweiss et al. publiziert (2013).

Haut

Dermatologische Nebenwirkungen von Nab-Paclitaxel beinhalten sehr häufig Alopezie und Hautausschlag. Weitere mögliche als häufig beschriebene Veränderungen der Haut umfassen Pruritus, trockene Haut, Erytheme und Hyperpigmentierung sowie Nagelkrankheiten (Paronychien, Onycholyse bzw. selten Onychomadese sowie andere Nagelveränderungen wie druckempfindliches Nagelbett, Nagelpigmentierung/-verfärbung und transversale Beau-Reil-Querfurchen). Stevens-Johnson-Syndrom und toxische Epidermolyse wurden als sehr seltene Ereignisse einer fortgesetzten Paclitaxel-Therapie nach einer Nab-Paclitaxel-Behandlung beschrieben (Fachinformation 2015). Zusätzlich existieren Fallberichte bezüglich Photosensitivitätsreaktionen, bei Strahlentherapie „Recall“-Phänomenen und bei Patientinnen nach vorangegangener Capecitabin-Therapie das Hand-Fuß-Syndrom.

Zur Vermeidung zusätzlicher Noxen wird geraten, Sonnenexposition zu vermeiden, auf ausreichenden Luftkontakt der Haut zu achten sowie ausreichende und bequeme Kleidung zu tragen. Es sollten milde Seifen und Hautpflegeprodukte verwendet werden (Schneeweiss et al. 2013).

Hämatologische Nebenwirkungen

Hämatologische Nebenwirkungen zeigen sich wie bereits beschrieben in Form von Neutropenien. 79% der Patientinnen weisen zu unterschiedlichen Therapiezeitpunkten eine Neutropenie auf (Daten aus der Phase-III-Studie mit Nab-Paclitaxel-Monotherapie 260mg/m² q3w; Gradishar et al. 2005). Lymphopenie wurde bei 45% der Patientinnen beobachtet, und 46% hatten zu unterschiedlichen Zeitpunkten eine Anämie (Hämoglobin <10g/dl). Zusätzlich treten in seltenen Fällen Thrombozytopenien und febrile Neutropenien auf. Insgesamt ist die Myelosuppression dosisabhängig und reversibel (Fachinformation 2015).

Bei Auftreten einer febrilen Neutropenie vom Grad 3 oder 4 ist die Therapie nach Abklingen mit der nächstniedrigeren Nab-Paclitaxel-Dosisstufe fortzusetzen (siehe auch Kapitel Dosierung). Bei erhöhtem Risiko für eine febrile Neutropenie (≥20%), einem Risiko von 10–20% und Begleiterkrankungen und/oder höherem Alter der Patientin kann die prophylaktische Gabe von G-CSF erwogen werden.

Neurologische Nebenwirkungen – sensorische Neuropathien

Neurologische Nebenwirkungen einer Therapie mit Nab-Paclitaxel bewirken bei 68% der Patientinnen mit Mammakarzinom sensorische Neuropathien (hauptsächlich sensorische Neuropathie Grad 1 oder 2). Bei etwa zehn Prozent der Patientinnen treten Grad-3-Symptome von peripheren sensorischen Neuropathien auf. Die Symptomatik dieser Nebenwirkungen ist dosisabhängig und wird durch vorangegangene Therapien mit neurotoxischen Nebenwirkungen beeinflusst. Im Vergleich zu konventionellem, lösungsvermittler-basiertem Paclitaxel lösen sich die Symptome von sensorischer Neuropathie rascher auf: Die mediane Zeit bis zur Verbesserung der Neuropathie auf Grad ≤2 betrug 22 Tage unter Nab-Paclitaxel vs. 79 Tage unter CrEL-Paclitaxel (p = 0,028). Das empfohlene Vorgehen bei Auftreten von Neuropathien siehe Kapitel 7. Dosierung. Arthralgie treten bei etwa 32% in leichter Form und bei 6% in verstärkter Weise auf. Myalgie trat bei 24% der mit Nab-Paclitaxel behandelten Patienten auf und war in 7% der Fälle schwerwiegend (Schneeweiss et al. 2013; Fachinformation 2015). Die Symptome waren gewöhnlich vorübergehend, traten meist drei Tage nach der Verabreichung von Nab-Paclitaxel auf und verschwanden innerhalb einer Woche. Es gibt Studien, die darauf hinweisen dass Duloxetin (60mg) Schmerzen durch chemotherapieinduzierte Neuropathien reduzieren kann (Smith et al. 2012).

Hypersensitivitätsreaktionen

Im Gegensatz zu herkömmlichem Paclitaxel sind Hypersensitivitätsreaktionen auf Nab-Paclitaxel sehr seltene Ereignisse. Bei etwa vier Prozent der Patientinnen, die mit Nab-Paclitaxel behandelt werden, können Symptome wie Dyspnoe, Flush, Hypotonie, Thoraxschmerzen und Arrhythmien im Sinne einer Hypersensitivitätsreaktion auftreten. Damit ist keine besondere Vorbereitung vor einer geplanten Nab-Paclitaxel-Infusion notwendig bzw. empfohlen. Nab-Paclitaxel ist eine Albumin-gebundene Nanopartikel-Formulierung von Paclitaxel, die wesentlich andere pharmakologische Merkmale als andere Formulierungen von Paclitaxel aufweisen dürfte. Es soll deshalb nicht als Ersatz für andere Paclitaxel-Formulierungen verwendet und auch nicht durch solche Formulierungen ersetzt werden (Fachinformation 2015). In der Phase-III-Studie traten bei keinem der mit Nab-Paclitaxel behandelten Patienten schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (Grad 3 oder 4) auf, obwohl keine Vorbehandlung verabreicht wurde und die Infusionsdauer im Vergleich zu lösungsmittelhaltigem Paclitaxel kürzer war (30min vs. 3h). Im Gegensatz dazu zeigten fünf Patienten in der mit lösungsvermittlerhaltigem Paclitaxel behandelten Gruppe trotz Standardvorbehandlung Überempfindlichkeitsreaktionen dritten Grades (Brustschmerzen, n=2; allergische Reaktion, n=3; Gradishar et al. 2005).

Sonstige Nebenwirkungen von Nab-Paclitaxel

Bei etwa 39% der Patientinnen unter dieser Therapie traten erhöhte Leberwerte (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase, SGOT) auf. Grad-3/4-Erhöhungen der Gamma-Glutamyl-Transpeptidase wurden bei etwa 14% der Patientinnen beobachtet. Schwere Leberschäden (hepatische Nekrose und hepatische Enzephalopathie) wurden im Rahmen einer fortgesetzten Therapie mit Paclitaxel nach Nab-Paclitaxel in sehr wenigen Fällen beschrieben (Fachinformation 2015).

Nausea und Erbrechen ist unter Nab-Paclitaxel eine Nebenwirkung, welche bei etwa 30 bzw. 18% der Patientinnen zu beobachten ist. Allerdings wurde dies in sämtlichen Studien hauptsächlich nur im Grad-1/2-Bereich beobachtet und war durch entsprechende Supportivtherapie und Diät einfach zu handhaben (siehe auch Schneeweiss et al. 2013). Bei etwa einem Viertel aller Patientinnen wurde Diarrhoe unter dieser Behandlung beobachtet.

7. Dosierung

Die empfohlene Dosis für Nab-Paclitaxel beim Mammakarzinom beträgt 260mg/m², gegeben als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle drei Wochen.

Dosisanpassungen

Neutropenie

Bei Patienten mit schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl 1.500 Zellen/mm³ erholt hat.

Neuropathie

Bei einer sensorischen Neuropathie von Grad 3 oder 4 ist die Behandlung zu unterbrechen, bis eine Besserung auf Grad 1 oder 2 erreicht wird, und bei allen nachfolgenden Zyklen muss die Dosis um 20% reduziert werden. Nach Wiederauftreten einer schweren sensorischen Neuropathie und Besserung der Symptomatik wird die Therapie mit einer um 40% reduzierten Dosis fortgesetzt (Fachinformation 2015; Schneeweiss et al. 2013).

Leberfunktionsstörungen

Bei eingeschränkter Leberfunktion besteht wegen der verminderten Paclitaxel-Clearance ein erhöhtes Toxizitätsrisiko, insbesondere für Myelosuppression. Die Patienten müssen hinsichtlich der Entwicklung einer schweren Myelosuppression engmaschig überwacht werden.

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1 bis ≤1,5x oberhalb des oberen Normwerts [ULN] und Aspartat-Aminotransferase [AST] ≤10x ULN) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patientinnen mit mäßig bis stark eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1,5 bis ≤5x ULN und AST ≤10x ULN) ist eine Dosisreduktion um 20% empfohlen. Sofern die Behandlung über mindestens zwei Zyklen vertragen wird, kann die reduzierte Dosis auf die für Patienten mit normaler Leberfunktion vorgesehene Dosis gesteigert werden. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin >5x ULN oder AST/ALT >10x ULN) sollten Nab-Paclitaxel nicht erhalten (Fachinformation 2015; Schneeweiss et al. 2013).

8. Zulassungsstatus

Nab-Paclitaxel ist zugelassen als Monotherapie des metastasierenden Brustkrebses bei erwachsenen Patientinnen, deren Erstlinientherapie fehlgeschlagen und für die eine Anthrazyklin-basierte Behandlung nicht angezeigt ist.

Darüber hinaus ist Nab-Paclitaxel in Kombination mit Gemcitabin für die Erstlinienbehandlung des metastasierten Pankreaskarzinoms indiziert.

Nab-Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin ist auch indiziert für die Erstlinienbehandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) bei erwachsenen Patienten, bei denen keine potenziell kurative Operation und/oder Strahlentherapie möglich ist (Fachinformation 2015).

9. Bewertung und Aussichten

Brustkrebs ist heute die häufigste Krebsart bei Frauen weltweit und stellt trotz großer Fortschritte in den Behandlungsmöglichkeiten auch weiterhin eine der Hauptursachen für krebsbedingte Todesfälle unter Frauen dar. Bei Patientinnen mit metastasierten Karzinomen zielt die Behandlung auf Krankheits- und Symptomkontrolle, also auf Verbesserung bzw. Erhalt der Lebensqualität ab, daneben ist, wo sinnvoll möglich, auch die Verlängerung des Gesamtüberlebens ein Therapieziel. Anthrazykline und/oder Taxane sind die bevorzugte Erstlinientherapie bei nicht hormonsensitivem MBC und symptomatischer oder rasch fortschreitender Erkrankung, speziell wenn diese Substanzen noch nicht im adjuvanten oder neoadjuvanten Setting verabreicht wurden oder der Zeitraum seit Abschluss der Adjuvanstherapie mehr als ein Jahr beträgt. Mit der innovativen Entwicklung des Albumin-gekoppelten, als Nanopartikel formulierten Wirkstoffes Nab-Paclitaxel ist nun ein weiterer wesentlicher Fortschritt hinsichtlich besserer Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Taxantherapie erreicht worden. Vor der 30-minütigen intravenösen Gabe kann gänzlich auf eine Prämedikation mit Antihistaminika und Kortikosteroiden verzichtet werden. Nichtsdestotrotz muss auf ein gutes und rechtzeitiges Nebenwirkungsmanagement und entsprechende Prophylaxemaßnahmen geachtet werden, um eine adäquate Compliance zu gewährleisten.

In einer Phase-III-Studie wurde die Überlegenheit von Nab-Paclitaxel im direkten Vergleich zur konventionellen Darreichungsform CrEL-Paclitaxel gezeigt. Insbesondere bei MBC-Patientinnen ab der Zweitlinie war Nab-Paclitaxel mit nahezu verdoppelter Ansprechrate signifikant überlegen, weitere Subgruppenanalysen suggerierten einen speziellen Vorteil auch bei ausgedehnter viszeraler Metastasierung und bei Vortherapie mit Anthrazyklinen. Gerade für Frauen mit einem ungünstigen Krankheitsverlauf stellt Nab-Paclitaxel daher eine wertvolle Therapieoption dar. Darüber hinaus zeichnet sich ein zukünftig immer früherer Einsatz ab, z.B. auf Basis der GeparSepto-Studie im neoadjuvanten Setting, wo durch den Ersatz von konventionellen Taxanen durch Nab-Paclitaxel gerade in der Subgruppe der triplenegativen Karzinome eine Verdoppelung der Rate an pathologischen Komplettremissionen erzielt werden konnte. Einschränkend muss festgehalten werden, dass die vollständige Publikation dieser Studie noch ausständig ist und Nab-Paclitaxel daher derzeit nicht als Standard im neoadjuvanten Setting angesehen werden kann.

Aus den bisherigen Studiendaten zur Kombination von Nab-Paclitaxel mit Antikörpern wie Trastuzumab, Pertuzumab und Bevacizumab oder anderen Chemotherapeutika lassen sich aufgrund der eingeschränkten Daten noch keine gültigen Schlussfolgerungen ziehen. Hier wird man die Ergebnisse weiterer, noch laufender Studien evaluieren müssen.

Auf der Basis der bisherigen Therapieerfolge und des günstigeren Nebenwirkungsprofils stellt Nab-Paclitaxel eine wertvolle Bereicherung der Optionen zur Behandlung des Mammakarzinoms dar.

Download: ArzneimittelPROFIL Nab-Paclitaxel-Mammakarzinom Dezember 2015

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11. Die Autoren

Assoz.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Marija Balic (Einleitung, Wirkmechanismus, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik)
Klinische Abteilung für Onkologie
Medizinische Universität Graz
Auenbruggerplatz 15, 8036 Graz
E-Mail: marija.balic@medunigraz.at

Assoz.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Rupert Bartsch (Bewertung und Aussichten)
Klinische Abteilung für Onkologie
Universitätsklinik für Innere Medizin I
Medizinische Universität und Comprehensive Cancer Center Wien
Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien
E-Mail: rupert.bartsch@meduniwien.ac.at

Priv.-Doz. Dr. Michael Hubalek (Verträglichkeit)
Abteilung für Gynäkologie und Geburtshilfe
Brustgesundheitszentrum Tirol
Medizinische Universität Innsbruck
Anichstraße 35, 6020 Innsbruck
E-Mail: michael.hubalek@i-med.ac.at

Assoz.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Georg Pfeiler (Wirksamkeit)
Klinische Abteilung für Allgemeine Gynäkologie und Gynäkologische Onkologie
Universitäts-Klinik für Frauenheilkunde
Medizinische Universität Wien (MUW)/ AKH Wien
Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien
E-Mail: georg.pfeiler@meduniwien.ac.at

Offenlegung von Interessenkonflikten
Balic: Honorare von Celgene, Amgen, Roche, Novartis, AstraZeneca
Bartsch: Vortragshonorare von Celgene
Hubalek: Honorare von Celgene
Pfeiler: Honorare von Celgene, Roche, Amgen, AstraZeneca

Die Realisierung dieser Ausgabe ermöglichte Celgene: erstellt 11/2015; RT/1341/05112015. Eine inhaltliche Einflussnahme durch die Firma ist abgesehen von Datenkorrekturen gemäß den Studienergebnissen nach Ermessen der Redaktion nicht erfolgt.