15. Dez. 2022

ArzneimittelPROFIL Inebilizumab Dezember 2022

Abstract

Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) sind seltene und schwere Antikörper-vermittelte Autoimmunerkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS), die sich klar von der Multiplen Sklerose (MS) als eigene Krankheitsentität abgrenzen lassen. Der klinische Verlauf ist durch wiederholte und oft schwere Krankheitsschübe charakterisiert, wobei typische Schublokalisationen der Nervus opticus, das Rückenmark und der Hirnstamm (insbes. Area Postrema) sind. Charakteristisch sind langstreckige Myelon- (>3 Segmente) als auch Sehnerv-Läsionen, wobei der N. opticus über die Hälfte seiner Länge bzw. mit Beteiligung des Chiasmas betroffen werden kann. Seltener können zerebrale NMOSD-typische Läsionen auftreten, z.B. extensive konfluierende supratentorielle Läsionen, langstreckige Läsionen im Bereich vom Corpus callosum oder im kortikospinalen Trakt, periependymale Läsionen im Bereich des vierten und dritten Ventrikels als auch seltener entlang des Seitenventrikels oder dienzephale Läsionen mit symptomatischer Narkolepsie. Da nur ein kleinerer Teil der Schübe komplett remittiert, droht durch die Schubaktivität eine zunehmende Invalidisierung. Bestmögliche langfristige Schubprävention und rasche adäquate Schubtherapie (ggf. mit früher Apherese-Therapie) sind die wichtigsten Therapieziele bei NMOSD. Im Gegenteil zur MS sind progressive Verläufe nicht bekannt.

Bei ca. 80% der NMOSD-Patienten können im Blut pathogene Autoantikörper gegen das Wasserkanalprotein Aquaporin-4 (AQP4-IgG) gefunden werden, das unter anderem von perivaskulären astrozytären Endfüßen im ZNS exprimiert wird. Wichtige Differenzialdiagnosen zur AQP4-positiven NMOSD sind MOGAD (Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Antibody-associated Disease; mit MOG-Antikörpern), die Neurosarkoidose, der systemische Lupus erythematodes bzw. weitere rheumatologische Grunderkrankungen mit ZNS-Beteiligung sowie Optikusneuritiden und transverse Myelitiden/Myelopathien anderer Ätiologie. Während die Diagnose bei Nachweis von AQP4-Antikörpern ziemlich eindeutig ist, ist die Differenzialdiagnose bei AQP4-negativen Fällen wesentlich herausfordernder. Insbesondere bei MOGAD-Patienten kann die Erkrankung zu Beginn klinisch einer NMOSD sehr ähnlich sein. Neben dem Nachweis spezifischer Antikörper sind weitere differenzialdiagnostische Unterschiede zur MS, dass die Mehrzahl der NMOSD-Patienten keine oligoklonalen Banden bzw. eine negative MRZ-Reaktion im Liquor hat (oder dass die OKB im Verlauf wieder verschwinden) sowie deutlich unterschiedliche MR-Befunde.

Eine zentrale Rolle in der Pathogenese der NMOSD spielt die humorale B-Zell-vermittelte Immunantwort. Wichtige zugrunde liegende Mechanismen, die auch therapeutische Ansatzpunkte bieten, sind die IL6-vermittelte Aktivierung der Plasmablasten, die für die AQP4-IgG-Produktion relevant sind, und die Komplement-Aktivierung am Ende der entzündlichen Kaskade. Eine erfolgversprechende Therapiestrategie umfasst die B-Zell-Depletion durch Antikörper gegen die Oberflächenantigene C19 oder CD20.

Inebilizumab ist der erste monoklonale CD19-Antikörper, der eine Zulassung für die Therapie von AQP4-IgG-positiven Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen erhalten hat. In der randomisierten kontrollierten Phase der pivotalen Studie N-MOmentum führte die B-Zell-Depletion mit Inebilizumab bei AQP4-IgG-positiver NMOSD über einen Beobachtungszeitraum von mehr als sechs Monaten zu einer Reduktion des Schubrisikos um 77,3% (95% CI 0,121–0,423; p<0,0001) im Vergleich zu Placebo. Nach einem Jahr Behandlung mit Inebilizumab waren in der Intention-to-Treat-Population noch 84,4% der Patienten schubfrei.

Der klare Wirkungsnachweis hatte zur Folge, dass die kontrollierte Studie auf Empfehlung des unabhängigen Data Monitoring Committee frühzeitig gestoppt wurde. Mittlerweile liegen Daten einer Langzeitanwendung von Inebilizumab über vier Jahre vor, die eine anhaltend gute Verträglichkeit des CD-19-Antikörpers zeigen und nahelegen, dass das Schubrisiko nach dem ersten Behandlungsjahr weiter abnimmt.

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