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Depression: personalisierte Therapie

Gene, MarkerZukünftige Verbesserungen in der Depressionsbehandlung erfordern die Abkehr vom „Einheitsantidepressivum“ und die Etablierung der personalisierten Therapie, gestützt auf die individuelle Biosignatur des Patienten: Diese besteht aus Labordaten und umfasst Befunde aus der Genetik sowie zustandsabhängige Biomarker, wie Messungen der Genaktivität, der quantitativen Proteomik und Metabolomik, sowie komplexe Daten aus EEG-Messungen, der Neuroendokrinologie und der Bildgebung. Hierdurch können der klinischen Diagnose die krankheitsverursachenden Mechanismen zugeordnet und mit spezifisch wirkenden Medikamenten kann gezielt interveniert werden. Dieses Zukunftskonzept wird am Beispiel der CRHR1-Antagonisten und dem ABCB1-Gehirnschrankentest demonstriert. Von diesen Projekten sind die ersten Erfolge in der personalisierten Depressionstherapie zu erwarten.

Forschung und Entwicklung von Antidepressiva vom Triumph zum Stillstand: Fachkunde und Intuition der Schweizer Psychiater Roland Kuhn und Jules Angst verdanken wir die Entdeckung der Antidepressiva in den 1950er Jahren. Tatsächlich war das trizyklische Imipramin der Basler Firma Geigy als Nachahmung des in Frankreich entdeckten Antipsychotikums Chlorpromazin konzipiert. Sorgfältige klinische Beobachtungen der psychotropen Effekte des Imipramins führten schließlich zu der Erkenntnis, Imipramin wirke gegen depressive Zustände besser als gegen Psychosen.
Erst als Imipramin in den Markt eingeführt war und klinisch angewandt wurde, schickte sich die Grundlagenforschung an, genauer zu verstehen, welchem pharmakologischen Mechanismus die klinische Wirkung der Antidepressiva zu verdanken sei. Es fanden sich die heute geläufigen Zusammenhänge: Aus präsynaptischen Vesikeln werden biogene Amine, vor allem Serotonin und Noradrenalin freigesetzt, die an eine Vielzahl präund postsynaptischer Rezeptoren binden. Durch spezifische Transportmoleküle erfolgt die Wiederaufnahme freigesetzter Amine in die präsynaptische Nervenendigung. Dieser Mechanismus wird durch Imipramin und fast alle heute gebräuchlichen Antidepressiva blockiert und damit die Signalweitergabe von Nervenzelle zu Nervenzelle verstärkt.
Weil Antidepressiva diesen pharmakologischen Effekt haben und klinisch gegen Depression wirksam sind, wurde die Hypothese aufgestellt, die Depression sei eine Erkrankung, die durch einen Mangel an Neurotransmission mittels biogener Amine entsteht. Diese „Aminmangel-Hypothese“ hat bis zum heutigen Tag die Antidepressivaforschung bestimmt, und das mit beachtlichem Ergebnis. Tatsächlich steht die Entdeckung der Antidepressiva für einen der großen Erfolge des medizinischen Fortschritts. Erstmals konnte Patienten mit Depression gezielt ein Medikament mit guter Aussicht auf Therapieerfolg angeboten werden. Seither sanken auch die Suizidraten dramatisch.
Die typischen trizyklischen Antidepressiva der ersten Generation besitzen allerdings zahlreiche Nebenwirkungen, die ihre Anwendung einschränken. Als die gravierendste ist die Wirkung auf das Herz zu nennen, denn die Überdosis eines trizyklischen Antidepressivums kann zu Herzversagen führen. Konkret bedeutet dies: Ein Patient kann sich mit dem Medikament, das seine Depression bekämpfen soll, das Leben nehmen. Bei einer Suizidrate von 15 Prozent der von mit dieser Erkrankung Betroffenen ist dies ein schwerwiegendes Risiko.
Dies und andere Nachteile haben zur Entwicklung neuer Moleküle geführt, die besser waren, allerdings nur auf der Ebene der Nebenwirkungen. Die klinische Wirksamkeit der ersten Generation der Antidepressiva steht der jetzt im Einsatz befindlichen in nichts nach. Weil die neuen Antidepressiva nach heutiger Lehrmeinung alle genauso wie die der ersten Generation, die Neurotransmission von Noradrenalin und Serotonin verstärken, ist dies auch nicht erstaunlich. Die Antidepressiva sind gut wirksam, und wie in einer Metaanalyse gezeigt werden konnte, keineswegs schlechter als Medikamente anderer Fachrichtungen. Antidepressiva waren auch wirtschaftlich erfolgreich. Jährliche Umsätze bewegten sich im zweifachen Milliarden-Euro-Bereich. Dies hat nicht zu großen Innovationen angespornt. Wer will einem Erfolgsmodell Konkurrenz machen?
Für den behandelnden Arzt und seinen Patienten ist diese Situation dagegen weniger befriedigend: Antidepressiva brauchen zu lange, bis sie wirken, oft muss acht bis zwölf Wochen gewartet werden, bis ein befriedigendes Ergebnis erzielt wird. Zu wenige Patienten erreichen volle Beschwerdefreiheit, und etwa jeder fünfte Patient spricht nur mäßig oder gar nicht an. Die Nebenwirkungen sind heute zwar nicht mehr so bedrohlich wie bei der ersten Generation der Antidepressiva, aber für viele Patienten doch sehr belastend. Hier sind vor allem innere Unruhe, schlechter Schlaf, Sexualstörungen und Gewichtszunahme zu nennen.
Ein rascher Wirkungseintritt, mehr Patienten, die auf die Medikamente ansprechen, und weniger Nebenwirkungen sind sehr konkrete Anforderungen, die Patienten und Ärzte zu Recht an die Medikamentenforschung stellen. Gelänge einem Pharmaunternehmen eine große Innovation, die diese Wünsche erfüllt, wäre ihm enormer wirtschaftlicher Erfolg beschieden. Tatsächlich herrscht in der Industrie aber die Meinung, die heute noch möglichen Verbesserungen seien zu geringfügig, als dass sich der Investitionsaufwand wirtschaftlich lohnen würde. Das Ergebnis dieser Haltung ist, trotz des Marktwachstums wegen zunehmender Akzeptanz psychischer Erkrankungen, ein Absinken der Umsatzerlöse, weil der Markt sich mit Generika sättigt. Den Erfolg pflegen und sich bei Rückschlägen entmutigt vom Streben nach Innovation zu distanzieren ist aber für die Industrie ebenso gefährlich wie für die Gesundheitsökonomie und Volksgesundheit.
Welchen Weg müssen akademische und industrielle Forschung gehen, um Innovationen hervorzubringen, die zu grundlegenden Verbesserungen der Pharmakotherapie von Depressionen führen?

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