Die Isoenzyme CYP3A4, CYP2C9 und CYP2C19
Das CYP-450-Enzymsystem hat eine zentrale Bedeutung in der Verarbeitung der meisten Medikamente und besonders der Psychopharmaka. In der letzten Ausgabe wurden mögliche CYP1A2- und CYP2D6-Interaktionen besprochen. In diesem Beitrag werden die CYP3A4-, CYP2C9- sowie CYP2C19-Isoenzyme vorgestellt und anhand von Fallbeispielen wichtige Interaktionen dieser Isoenzymformen nähergebracht.
Isoenzym CYP3A4
Das Isoenzym 3A4 kommt außer in der Leber, wo es 30 Prozent der Leberenzymaktivität ausmacht, zum großem Anteil auch im Darm vor (Greiner, 2010; Sandson, 2003). Es ist hauptsächlich in der Metabolisierung von großen und lipophilen Molekülen, wie zum Beispiel von endogenen Steroiden, beteiligt. Das CYP3A4-Isoenzym hat eine hohe Kapazität, aber niedrige Affinität (Greiner, 2010). Dies bedeutet, dass, falls dieses System blockiert wäre, andere Isoenzymformen mit höherer Spezifität die Metabolisierung des jeweiligen Medikamentes übernehmen würden. Aufgrund der niedrigen Kapazität der anderen Isoenzymformen kommt es aber rasch zu einer Konzentrationserhöhung des jeweiligen CYP3A4-Substrates im Blut. Dies kann bis zu toxischen Nebenwirkungen der jeweiligen eingereichten Substanz führen (Greiner, 2010). Bis heute ist über die Polymorphismen von CYP3A4 wenig bekannt, und dies dürfte an der Komplexität der Genetik dieser Isoenzymform liegen (Greiner, 2010, Sandson, 2003). Ketter et al. (1995) berichteten über eine große Variabilität in der Aktivität des CYP3A4 beim Menschen, welche unabhängig von der gleichzeitigen Verabreichung eines Induktors oder Inhibitors die Verarbeitung der jeweiligen CYP3A4-Substrate beeinflusst.
Es gibt eine große Anzahl von Substraten, Induktoren und Inhibitoren für dieses Isoenzym. Unter den möglichen Substraten findet man außer Psychopharmaka auch mehrere internistische und sonstige Medikamente, wie z.B. Kalzium-Kanal-Blocker, Protease-Inhibitoren, Steroide und Antibiotika. Von den Psychopharmaka sind als CYP3A4-Substrate mehrere trizyklische Antidepressiva (z.B. Amitriptylin, Imipramin), Benzodiazepine/Hypnotika (z.B. Alprazolam, Diazepam, Zolpidem), Serotonin- Wiederaufnahmehemmer (SSRI, z.B. Fluoxetin, Sertralin), Antipsychotika (z.B. Clozapin, Haloperidol, Ziprasidon) und Phasenprophylaktika (z.B. Carbamazepin, Quetiapin) bekannt (Benkert, 2013).
Durch die Einnahme eines CYP3A4-Inhibitors steigt die Plasmakonzentration des jeweiligen CYP3A4-Substrates und die Wahrscheinlichkeit für das Vorkommen unerwünschter Wirkungen an. Zu den potentesten Inhibitoren dieses Isoenzyms gehören das Azolantimykotikum Ketoconazol und der Proteaseinhibitor Ritonavir (Greiner, 2010). Weitere bekannte Inhibitoren sind Clarithromycin, Erythromycin, Ciprofloxacin, Norfloxacin sowie Simvastatin (Anditsch et al., 2009). Bei der Verschreibung von Psychopharmaka sollte man auf die Inhibitionswirkung von Fluoxetin und Fluvoxamin achten. Außer der Einnahme von Medikamenten kann auch die Einnahme von Grapefruitsaft zu einer klinisch relevanten Inhibition des CYP3A4 führen. Mehrere Studien bewiesen den inhibitorischen Effekt von Grapefruitsaft durch die Messung von erhöhten Plasmaspiegeln von Statinen, Antiarrhythmika, Immunsuppressiva und Kalziumkanalblocker (Greiner, 2010). Bei diesen Phänomen spielt aber die Inhibition der CYP3A4-Isoenzymform im Darmbereich die wesentlichere Rolle, und deswegen ist die Verabreichung von CYP3A4-Substraten in intravenöser Form kaum betroffen. Der Inhibitionseffekt tritt bereits beim Verzehr von kleinen Mengen von Grapefruitsaft auf und kann bis zu 72 Stunden anhalten (Girennavar et al., 2007; Greiner, 2010).
CYP3A4-Induktoren führen zu einer Reduktion des Plasmaspiegels von CYP3A4-Substraten. Zu den relevantesten Induktoren dieses Isoenzyms gehören Carbamazepin, welches gleichzeitig ein CYP3A4-Substrat darstellt, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon und Rifampicin (Benkert, 2010). Besonders sollte man auf eine mögliche Einnahme von Johanniskraut, aufgrund der potenten Induktion dieser Isoenzymform, achten. Da dieses Phytopharmakon auch ohne ärztliches Rezept bezogen werden kann und viele Patienten mit depressiven Symptomen dieses selbstständig kaufen, sollte bei Verordnung von CYP3A4-Substraten eine mögliche Einnahme dieses Phytopharmakons erfragt werden. Greiner (2010) berichtet über bekannte Fälle, wo es zu Organabstoßung bei Patienten nach Transplantation und Behandlung mit dem CYP3A4-Substrat Ciclosporin kam, da durch den CYP3A4-Induktor kein effizienter Spiegel von Ciclosporin erreicht werden konnte. Bei Patienten, die auf orale Kontrazeptiva eingestellt sind, sollte man die Verschreibung von CYP3A4-Induktoren vermeiden, denn diese würden zu einer deutlichen Einschränkung der verhütenden Funktion des jeweiligen Kontrazeptivums führen (Greiner, 2010; Sandson, 2003).