Erforschung von Huntington-Modifikatoren

Mit einem neuartigen Ansatz untersuchte eine internationale Forschergruppe, welche natürlich vorkommenden Gen-Variationen neben der seit dem Jahr 1993 bekannten Mutation des Huntington-Gens (HTT), die in einer übermäßigen Wiederholung von drei Basen (CAG) im Exon 1 des HTT-Gens auf Chromosom 4 besteht, den Ausbruch der autosomal-dominant vererbten, neurodegenerativen Huntington-Erkrankung beeinflussen.

Die genomweite Assoziationsstudie mit DNA-Proben von mehr als 4.000 Patienten aus Nordamerika und Europa beinhaltet die Analyse von 2,5 Millionen Varianten einzelner Nukleotide. Darüber hinaus stellten die beteiligten Wissenschaftler Assoziationen zwischen dem Alter bei Krankheitsausbruch und dem Genotyp her, wodurch Genorte mit Varianten identifiziert werden konnten, die den Krankheitsverlauf vor Ausbruch eindeutiger Symptome offenbar beeinflussen.

Wichtige Gene nahe der Chromosom 15-Region bestimmen Erbgutreparatur und Signalvorgänge in Zellen

Die erste Variante auf dem Chromosom 15 beschleunigt den Forschern zufolge den Ausbruch um rund sechs Jahre, die zweite variante verschiebt erste Symptome um durchscnittlich 1,4 Jahre nach hinten. Die Forscher mutmaßen, dass sich beide Varianten auf ein einziges modifizierendes Gen beziehen, dieses jedoch in unterschiedliche Richtungen beeinflussen. Zudem scheinen Gene nahe Chromosom 8 eine Rolle bei der Huntington-Krankheit zu spielen.

Die Studie ist die erste dieser Art, die mithilfe einer genomweiten Genotypisierung krankheitsmodifizierende genetische Varianten bei einer Erbkrankheit mit bekannter Genmutation gefunden hat.

Konsortium zur Erforschung von Huntington-Modifikatoren

Nach ersten Ergebnissen aus US-Kohorten haben Mitglieder der Forschergruppe – unter anderem von der Harvard University, der Cardiff University und der Ulmer Universitätsklinik für Neurologie – wurde ein ein Konsortium zur Erforschung von Huntington-Modifikatoren gegründet („Genetic Modifiers of Huntington’s Disease“) und Hunderte weitere Proben analysiert. Kontakte zu betroffenen Familien bestanden unter anderem über die Beobachtungsstudie REGISTRY im Zuge des europäischen Huntington-Netzwerks.

Zukunfstszenario: Medikamentenentwicklung

Die Forscher möchten nun herausfinden, wie die Einflussnahme funktioniert, um ihre Erkenntnisse – wenn möglich – für die Medikamentenentwicklung zu nutzen. Sie gehen nämlich davon aus, dass entsprechende Arzneimittel den Beginn der Huntington Krankheit weiter verzögern könnten als die natürliche genetische Variante.

Genetic Modifiers of Huntington’s Disease (GeM-HD) Consortium
Identification of Genetic Factors that Modify Clinical Onset of Huntington’s Disease
Cell 162, 516–526, 2015, July 30, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.07.003

Quelle: Universität Ulm