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Anti HERV-W Env als neue Strategie in der MS: Wie voll ist das Glas?

Humane endogene Retroviren (HERVs) sind Viren, die so fest ins humane Genom eingebaut sind, dass sie mit der humanen DNA weitervererbt werden und keinen selbständigen Reproduktionszyklus mehr durchlaufen. Man vermutet, dass sie durch Infektion von Keimbahnzellen ins menschliche Erbgut gelangt sind. Insgesamt machen solche Viren rund acht Prozent des menschlichen Genoms aus. Eines dieser Viren - pHERV-W, früher multiple sclerosis-associated endogenous retrovirus (MSRV) genannt – könnte eine Rolle in der Pathogenese der MS spielen. Es wird angenommen, dass pHERV-W durch pathogene Faktoren wie zum Beispiel das Epstein-Barr-Virus aktiviert wird und beginnt, sein pathogenes Hüllprotein zu produzieren, das unter anderem als potenter Agonist am Toll-like Receptor 4 (TLR4) angreift.

Ein Eingriff in diesen Prozess ist folglich eine naheliegende therapeutische Strategie bei multipler Sklerose. Zu diesem Zweck wurden der humanisierte, monoklonale IgG4-Antikörper GNbAC1 entwickelt, der die Oberflächen-Subunit von pHERV-W Env angreift und damit den TLR4-mediierten pathogenen Mechanismus inhibieren sollte, der schließlich zur Aktivierung peripherer Makrophagen und pro-inflammatorischer Mikroglia-Phänotypen führt. Darüber hinaus dürfte TLR4 ungünstig in die Remyelinisierung eingreifen. Bislang wurden GNBAC1 bei 54 gesunden Probanden und zehn MS-Patienten getestet. Diese Behandlung stellt eine vollkommen neue Strategie in der Therapie der MS dar, sagt Prof. Dr. Hans-Peter Hartung von der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, zumal sie ein potentiell kausales Agens blockiert und nicht in die normale menschliche Immunantwort eingreift und darüber hinaus sogar die Remyelinisierung fördern könnte.
Prof. Hartung präsentierte im Rahmen des ECCMID 2017 die Zwischenergebnisse von CHANGE-MS (Clinical trial assessing the HERV-W Env antagonist GNbAC1 for Efficacy in MS), einer größeren Phase II Studie mit 270 Patienten mit schubförmig verlaufender MS (1). Die Patienten erhielten randomisiert GNbAC1 (6, 12 oder 18 mg/kg) oder Placebo über 24 Wochen in Form monatlicher intravenöser Infusionen. Nach 24 Wochen wurden die Placebo-Patienten in eine der Verum-Gruppen re-randomisiert und noch einmal über 24 Wochen behandelt. Primärer Endpunkt war die kumulative Zahl der Gadolinium aufnehmenden Läsionen in der MRT in den Woche zwölf bis 24. Sekundärer Endpunkt nach Woche 24 war unter anderen die annualisierte Schubrate.

Enttäuschung und etwas Hoffnung

Die Ergebnisse waren weitgehend enttäuschend. Zwischen den Verum- und der Placebo-Gruppe wurden hinsichtlich der inflammatorischen Endpunkte keine Unterschiede gefunden. Allerdings sehen die Studienautoren die Ergebnisse nicht als gänzlich hoffnungslos an. Möglicherweise war die Behandlungsdauer in CHANGE-MS zu kurz und/oder die Dosierung zu niedrig. Eine Post hoc Analyse zeigt, dass sich alle drei Verum-Arme von Woche zu Woche numerisch mehr von der Placebo-Gruppe absetzen und dass der Vorteil hinsichtlich der Gd+ Läsionen für die Gruppe mit der höchsten Dosierung ab Woche 24 signifikant wird. Auch wurden in der Gruppe mit der höchsten Dosierung in Woche 24 Hinweise auf verstärkte Remyelinisierung gefunden. Die Verträglichkeit des Antikörpers war ausgezeichnet, so dass der Einsatz der höchsten Dosierung in der Praxis kein Problem wäre. Im ersten Quartal sollen die Ergebnisse der Auswertung nach 48 Wochen zur Verfügung stehen. Hartung weist allerdings darauf hin, dass die ermutigenden Ergebnisse der Post hoc Analysen bei gleichzeitigem Verfehlen des primären Endpunkts allenfalls hypothesengenerierend sein können.

Referenz:
1 Hartung HP et al. Week 24 results from a Phase IIb trial of GNbAC1 in patients with relapsing remitting multiple sclerosis (CHANGE-MS; Clinical trial assessing the HERV-W Env antagonist GNbAC1 for Efficacy in MS). Abstract 279

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