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Schnelle Messung des Osteoporoserisikos

Unter reger Beteiligung österreichischer Forscher wird derzeit im Rahmen eines EU-geförderten Projektes ein Tool entwickelt, das die Osteoporose-Früherkennung revolutionieren könnte. (Medical Tribune 21/18)

Für die Erfassung klinischer Risikofaktoren einer Osteoporose gibt es heute sehr einfache Frakturrisiko-Assessment-Tools wie den FRAX, die de facto überall zur Verfügung stehen, wo es einen Zugang zum Internet gibt. Wesentlich zeitaufwendiger und kostspieliger sind Labor- oder bildgebende Untersuchungen zur Erfassung des individuellen Knochenbruchrisikos: Knochendichtemessungen und Bestimmungen von Knochenstoffwechselparametern sind nur in Zentren möglich und daher für Menschen, die außerhalb von Ballungsräumen leben, nur schwer zugänglich. Dazu kommt die lange Durchlaufzeit von Routinelaboruntersuchungen, die aus einer Vielzahl von Einzelschritten bestehen. Bis ein Ergebnis vorliegt, dauert es in der Regel Tage. Point-of-Care-Messgeräte zeigen, dass es auch schneller gehen kann: Diabetiker können ihren aktuellen Blutzuckerwert aus einem Tropfen Blut bestimmen, müssen dafür nicht ins Labor und haben das Ergebnis sofort in Händen.

PoCOsteo

Etwas Ähnliches auch für die Erfassung des Osteoporoserisikos zu entwickeln, ist das Ziel von PoCOsteo, einer internationalen Kooperation von vier akademischen und drei industriellen Partnern. Eine Idee, die offensichtlich auch die Entscheidungsträger des EU-Forschungsrahmenprogramms Horizon 2020 überzeugte, das mit einer Dotierung von 75 Milliarden Euro für den Zeitraum von 2014 bis 2020 immerhin das weltweit größte Programm zur Förderung von Forschung, Innovation und Entwicklung ist. Po- COsteo war eines von drei Projekten, die im Rahmen des Calls „Nanotechnologies, Advanced Materials, Biotechnology and Advanced Manufacturing and Processing“ aus 64 eingereichten Anträgen ausgewählt wurden. Für die Entwicklung eines Vollblut-Messgerätes, das auch abseits hoch spezialisierter Zentren im Kampf gegen die Osteoporose eingesetzt werden kann und innerhalb kürzester Zeit das Frakturrisiko anzeigen soll, stehen den Forschern nun in den nächsten vier Jahren vier Millionen Euro zur Verfügung.

Zwei Geräte

Einer der zentralen Komponenten des Projekts ist ein elektrochemischer Sensor für die Echtzeitmessung von Proteinen, der im Rahmen einer Doktorarbeit an der Universität Gent entwickelt und getestet wurde. „Es konnte gezeigt werden, dass das zumindest für Osteocalcin funktioniert“, berichtet Univ.-Prof. Dr. Hans-Peter Dimai, Klinische Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie, Medizinische Universität Graz. „In der technologischen Projektphase sollen nun zwei Geräte entwickelt werden: Ein proteomisches Handheld-Gerät, das aus einem Tropfen Blut innerhalb von drei bis fünf Minuten biochemische Knochenumsatzmarker wie Osteocalcin oder CTX bestimmen kann, und ein Tischgerät für die Bestimmung genomischer Parameter in weniger als einer Stunde.“

„Das wirklich Faszinierende an dieser Technik ist, dass damit nicht nur biochemische Marker des Knochenstoffwechsels gemessen und quantifiziert werden können, sondern proteomische und genomische Marker aus allen Bereichen der Medizin.“
Univ.-Prof. Dr. Hans-Peter Dimai

Die Medizinische Universität Graz ist zusammen mit Kollegen aus Teheran vor allem für die klinische Projektphase zuständig, die parallel zur technischen Entwicklung läuft: Geplant ist, in einer Studie an zwei ganz unterschiedlichen Populationen klinische Risikofaktoren für Osteoporose zu erheben und mithilfe dieser Daten ein Frakturrisikomodell zu entwickeln. In dieses sollen dann die Messergebnisse integriert werden. „Wenn die ersten Prototypen der Geräte zur Verfügung stehen, werden wir in der klinisch-technologischen Projektphase auch prüfen, wie gut vergleichbar die Bestimmung der biochemischen Knochenumsatzmarker aus dem venösen Blut und aus einem Tropfen Vollblut beim gleichen Patienten ist“, erklärt Dimai. „Diese Frage kann zurzeit noch niemand wirklich beantworten.“ Mögliche Zielgruppe für die beiden Point-of-Care-Geräte zur Erfassung des Osteoporoserisikos sind Arztpraxen, Ambulanzen, Labors und andere Gesundheitseinrichtungen. „Das wirklich Faszinierende an dieser Technik ist jedoch, dass damit nicht nur biochemische Marker des Knochenstoffwechsels gemessen und quantifiziert werden können, sondern proteomische und genomische Marker aus allen Bereichen der Medizin.“

Genomische Faktoren

Mit dem Tischgerät sollen Einzelnukleotid- Polymorphismen (SNPs; stellen zirka 90 Prozent aller genetischen Varianten im menschlichen Genom dar) und osteologisch relevante microRNAs untersucht werden. Für die Auswahl und Validierung geeigneter Marker können die Grazer Forscher auf zwei große Kohorten mit insgesamt über 2.600 Personen zurückgreifen, für die bereits Fraktur-GWAS- und microRNA-Daten vorliegen(SOS-Hip und BioPers- Med). Univ.-Prof. Dr. Barbara Obermayer- Pietsch, Klinische Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie, Medizinische Universität Graz, geht von etwa 15 SNPs aus, die für Osteoporose wirklich signifikant sind.

MicroRNA-Muster

Während die SNPs das Osteoporoserisiko widerspiegeln, das eine Person geerbt hat, sind microRNAs funktionelle Marker, die sich im Laufe des Lebens und der Entwicklung von Krankheiten verändern können. Die sehr kurzen (im Schnitt 21–23 Nukleotide langen), nicht-kodierenden RNA-Moleküle beeinflussen über verschiedene Mechanismen die Ablesevorgänge der Ribosomen und damit die Bildung von Proteinen. „MicroRNAs sind so stabil, dass sie auch noch in lange Jahre in der Erde befindlichen Knochen nachgewiesen werden können“, betont Obermayer-Pietsch. Interessant für das PoCOsteo-Projekt sind microRNAs vor allem deshalb, weil sie nicht nur in der Zelle und im Gewebe zu finden sind, sondern auch in die Blutbahn gelangen und dort gemessen werden können. „Das macht sie zu idealen Biomarkern!“ Wenn alles so läuft wie geplant, wird es der entscheidende Vorteil des Gerätes sein, microRNAs ohne PCR-Reaktion und daher in ganz kurzer Zeit nachzuweisen zu können. Von den mittlerweile über tausend bekannten microRNAs sind viele auch in den Knochenstoffwechsel involviert.

„MicroRNAs sind so stabil, dass sie auch noch in lange Jahre in der Erde befindlichen Knochen nachgewiesen werden können.“
Univ.-Prof. Dr. Barbara Obermayer-Pietsch

Österreichische Forscher konnten beispielsweise in einer kürzlich veröffentlichten Studie nachweisen, dass bestimmte microRNAs mit der Histomorphometrie und Mikroarchitektur des Knochens assoziiert sind. Bekannt ist auch die Beteiligung von mindestens 29 microRNAs am Heilungsprozess nach Frakturen. Andere Untersuchungen zeigen, dass die kleinen RNA-Moleküle zudem für die Entstehung von Knochenbrüchen mitverantwortlich gemacht werden können: Patienten mit und ohne Frakturen haben ein unterschiedliches Expressionsmuster von microRNAs. Mit dem derzeitigen Boom der microRNA-Forschung wird die Liste der Erkrankungen, bei denen spezifische microRNA-Veränderungen gefunden wurden, immer länger: Bei zunehmender Nierenfunktionsstörung kommt es beispielsweise zur Reduktion knochenspezifischer microRNAs, ein Befund, der sich nach Nierentransplantation wieder normalisiert. Brustkrebsmetastasen im Knochen fehlen zwei microRNAs, die bei Gesunden Tumorwachstum und Metastasierung unterdrücken. Ebenso wie Krankheiten haben auch Therapien Auswirkungen auf das microRNA- Profil eines Menschen. Gezeigt wurde das unter anderem bei Vitamin- D-Gabe.

Diabetoporose

Ein Beispiel für Patienten, die von dem Point-of-Care-Messgerät besonders profitieren könnten, sind Diabetiker: Bei Typ-1-Diabetes ist das Frakturrisiko auch bei guter Knochendichte um das Zwölffache erhöht, bei Typ-2-Diabetes immerhin noch verdoppelt. Die Diabetoporose kann zwar mittels Imaging (HR-pQCT) erfasst werden, praktikable Biomarker zur Risikoprädiktion und für das Monitoring von Frakturen über aktuelle Laboranalysen gibt es derzeit aber nicht. Unterschiede des microRNA-Profils von Gesunden und Diabetikern mit und ohne Frakturen könnten daher wertvolle Hinweise auf das individuelle Frakturrisiko liefern. Wie viele dieser Oligonukleotide letztlich als Biomarker für osteologische Fragestellungen geeignet sind, lässt sich derzeit nicht abschätzen. Obermayer-Pietsch kann sich vorstellen, etwa zehn bis 20 microRNAs zu testen. Angst, dass ärztliches Knowhow durch die Point-of-Care-Messgeräte künftig überflüssig werden könnte, hat die Endokrinologin nicht: „Nicht erfasst werden zum Beispiel sekundäre Formen der Osteoporose.“ Ob ein Patient Glukokortikoide einnimmt, muss also schon noch erfragt werden. „Es bleibt sicher genug für uns zu tun!“

26. Österreichisches Osteoporoseforum; St. Wolfgang, 3. Mai 2018

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