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Sicherheit von JAK-Inhibitoren

Ein Review der verfügbaren Phase-II- und -III-Studien zu den in der Indikation rheumatoide Arthritis zugelassenen JAK-Inhibitoren zeigt keine signifikanten Erhöhungen des Infektions- oder Malignomrisikos. Offene Fragen bleiben jedoch.

Die neue Klasse der JAK-Inhibitoren hat das therapeutische Armamentarium in der Indikation rheumatoide Arthritis um orale Optionen erweitert. Gegenwärtig sind zwei Vertreter dieser Substanzklasse zugelassen, weitere befinden sich in weit fortgeschrittenen klinischen Entwicklungsprogrammen. Wie bei allen immunsuppressiven Therapien gelten auch hier die Sicherheitsbedenken dem Risiko von Infektionen und Malignomen. Im Rahmen des EULAR 2018 wurde nun ein Review der Phase-II- und -III-Daten der beiden zugelassenen JAK-Inhibitoren im Hinblick auf Sicherheitsendpunkte präsentiert1. Der Review wurde auf Basis einer umfangreichen Literaturrecherche sowie anhand des Materials aus den Datenbanken der europäischen EMA und der amerikanischen FDA erstellt. Zwei Reviewer screenten unabhängig voneinander die Studien, evaluierten das Risiko von Bias und extrahierten die Daten.
Primäre Endpunkte waren Zahl und Art von Malignomen und Infektionen sowie der Zeitpunkt von deren Auftreten, so weit diese Daten vorhanden waren. Infektionen wurden dann als schwer eingestuft, wenn sie in der jeweiligen Studie den Kriterien für ein schweres unerwünschtes Ereignis entsprachen, also tödlich oder lebensbedrohlich verliefen, bzw. eine Hospitalisierung erforderlich machten.
Insgesamt wurden 31 Studien analysiert, was einem Datensatz mit 13 945 Patienten entspricht. Das Follow Up war in den diversen Studien sehr unterschiedlich und bewegte sich zwischen vier und 52 Wochen, mit einem Median von 24 Wochen. Die berichteten Inzidenzraten von Malignomen und schweren Infektionen bewegten sich in den Studien zwischen 0% bzw. 0.7% und 2.0% bzw. 5.4%. Die häufigsten aufgetretenen Malignome waren Lungenkarzinome, Melanome, weißer Hautkrebs, Basal-Zell- und Plattenepithelkarzinome. Bei Patienten, die die Kombination eines JAK-Inhibitors mit Methotrexat oder eine JAK-Inhibitor Monotherapie erhielten, waren die Malignomraten höher als unter MTX-Monotherapie vor Beginn der Therapie mit dem JAK-Inhibitor. Die Differenz wurde jedoch statistisch nicht signifikant (OR 2.48,95% CI 0.76 bis 8.11 und 1.39, 95% CI: 0.21 to 9.11). Die Autoren weisen besonders auf diese weiten Konfidenzintervalle hin, die ein Ergebnis der insgesamt sehr geringen Fallzahlen von Malignomen in den relativ kurzen Beobachtungszeiten sind. Hinsichtlich des Risikos schwerer Infektionen wurden keine Unterschiede zwischen den JAK-Inhibitor-Gruppen und den Kontrollgruppen gefunden (OR 0.90, 95% CI: 0.38 bis 0.92, 95% CI:0.35 bis 2.43). Die Autoren weisen jedoch darauf hin, dass die Studiendaten eine dosisabhängige Erhöhung des Infektionsrisikos nahelegen. Sie fordern, in weiteren Studien zu untersuchen, wie weit sich einerseits die unterschiedlichen Substanzen im Hinblick auf die beobachteten Effekte unterscheiden und wie weit es andererseits Hinweise auf ein vermehrtes Auftreten bestimmter Malignome und Infektionen gibt. Studienautorin Dr. Maria Lopez-Olivo von der University of Texas stellt auch Forderungen hinsichtlich der Gestaltung von Langzeitstudien. Diese sollten nicht einfach als Register geführt werden, sondern auch den Vergleich mit anderen aktiven Therapien ermöglichen, damit sich aus den Ergebnissen Schlüsse zu möglicherweise relevanten Sicherheitssignalen ableiten lassen.

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