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Rheumatoide Arthritis: Biomarker identifizieren Risiko-Personen

Ein möglichst früher Therapiebeginn bei Patienten mit rheumatoider Arthritis verhindert Schäden an den Gelenken und ist mit einem langfristig besseren Outcome assoziiert. Ideal wäre eine Therapie, die bei Personen mit hohem Risiko den Ausbruch der Krankheit verhindern kann. Zwei aktuelle niederländische Studien untersuchten Biomarker, die eine Identifikation geeigneter Patienten ermöglichen könnten.

Seit längerem spekuliert, dass ein Therapiebeginn vor dem Manifestwerden der rheumatoiden Arthritis (RA) ideal wäre. Allerdings würde dies die sichere Identifikation von Patienten mit sehr hohem RA-Risiko voraussetzen, da Nebenwirkungen (und in vielen Fällen auch Kosten) der RA-Therapie nicht unterschätzt werden dürfen. Nach gegenwärtigem Wissensstand sind kurz vor Beginn der Erkrankung bereits Autoantikörper im Körper der Betroffenen nachweisbar1,2. Allerdings deuten diese Antikörper nur auf ein erhöhtes RA-Risiko hin und lediglich ein Teil der Antikörper-positiven Population wird eine RA entwickeln3.

Im Rahmen des diesjährigen EULAR Kongresses in Amsterdam wurden nun zwei Studien präsentiert, die Einsichten in molekulare Veränderungen in den Gelenken von RA-Patienten vor Krankheitsbeginn liefern. In einer niederländischen Studie wurden bei 67 Personen mit hohem RA-Risiko Proben aus dem Synovial-Gewebe von 67 Patienten entnommen und diese Patienten im Hinblick auf die Entwicklung einer RA weiter beobachtet. Bei 13 dieser Patienten wurde in der Folge ein genomweites Transkriptionsprofil erstellt, um Gene zu identifizieren, deren Transkription mit dem Ausbruch einer RA assoziiert war. Schließlich wurde mittels quantitativer real-time PCR diese genetischen Signaturen validiert. Die Auswertungen ergaben, dass 3.151 Transkripte mit einem höheren und 2.437 Transkripte mit niedrigerem RA-Risiko assoziiert waren. Bei Patienten, die eine RA entwickelten, war die Expression von Genen ausgeprägter, die in Zusammenhang mit T-Zell und B-Zell Rezeptor-Pathways, Zytokin und Chemokin-Signalübertragung sowie Antigen-Verarbeitung und -Präsentation in Zusammenhang stehen. Anhand von 27 ausgewählten Genen konnten die Patienten schließlich in zwei Gruppen mit extrem hohem RA-Risiko zusammengefasst werden4.

Diese Befunde sind vor allem von theoretischem Interesse, wie Dr. Lisa van Baarsen vom Amsterdam Rheumatology and Immunology Center, die Leiterin der Studie, unterstreicht: „Die Charakterisierung dieser genetischen Signaturen kann uns zu einem besseren Verständnis der Pathophysiologie der prä-klinischen Phase der RA und damit auch zu potenziellen Zielen für neue Therapien führen.“

Unmittelbare praktische Bedeutung dürfte hingegen eine zweite niederländische Studie haben, die bei 129 Personen mit hohem RA-Risiko den Prädiktionswert von B-Zell-Rezeptorklonen (BCR) im peripheren Blut im Hinblick auf die Entwicklung einer RA untersuchte. Über eine Beobachtungszeit von drei Jahren ergab die Auswertung, dass bei Personen, die innerhalb von drei Jahren eine rheumatoide Arthritis entwickelten, die Zahl dominanter BCR-Klone signifikant (p < 0.0001) erhöht war. Als „dominant“ wurden Klone bezeichnet, wenn sie über fünf Prozent des gesamten Repertoires hinaus expandierten (highly expanded clones - HECs).

Als idealer Cut-Off wurden fünf BCR-Klone errechnet und Personen, bei denen mehr als fünf BCR-Klone dominant wurden, erhielten die Bezeichnung „BCR positiv“. In der Kohorte waren 45 Individuen BCR positiv und 84 negativ. Innerhalb von drei Jahren entwickelten nur 13% der BCR- negativen Personen eine RA. Bei den BCR-positiven Studienteilnehmern kam es jedoch in 76% zur Entwicklung einer rheumatoiden Arthritis, woraus sich ein relatives Risiko von 5.8 (95% CI 3.2-10.3, < 0.0001) ergibt. Weitere Auswertungen zeigten, dass auch oberhalb und unterhalb des Cut Offs das Risiko, eine RA zu entwickeln mit der Zahl der dominanten BCR-Klone stieg. Bei zehn oder mehr dominanten Klonen stieg der Prädiktionswert auf 94% innerhalb von drei Jahren. Nicht ein einziger Proband ohne dominante BCR-Klone entwickelte eine RA 5.

„Unsere Daten sprechen für den klinischen Einsatz dieses neuen Biomarkers, der einen höheren Prädiktionswert hat als alle anderen bisher evaluierten Biomarker. Wir denken, dass BCR-Klone in der Praxis verwendet werden können, um Personen zu identifizieren, die eine RA entwickeln werden. Auf Basis dieser Daten können in Zukunft frühe Interventionen untersucht werden, die den Ausbruch der Krankheit verhindern könnten“, kommentierte Studienautorin Dr. Anne Musters vom Amsterdam Rheumatology and Immunology Center.

Referenzen:
1 Nielen MM, van Schaardenburg D, Reesink HW, et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors. Arthritis Rheum. 2004;50(2):380-6.
2 Brink M, Hansson M, Mathsson-Alm L et al. Rheumatoid factor isotypes in relation to antibodies against citrullinated peptides and carbamylated proteins before the onset of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2016; 18:43.
3 Bos WH, Wolbink GH, Boers M, et al. Arthritis development in patients with arthralgia is strongly associated with anti-citrullinated protein antibody status: a prospective cohort study. Ann Rheum Dis. 2010;69(3):490-4.
4 Van Baarsen LG, de Hair MJ, Semmelink JF, et al. Synovial tissue profiling in autoantibody positive at risk individuals reveals gene signatures associated with later development of rheumatoid arthritis. EULAR 2018; Amsterdam: Abstract OP0266.
5 Musters A, van Beers-Tas MH, Doorenspleet ME, et al. Dominant B cell receptor clones in peripheral blood predict onset of arthritis in individuals at risk for rheumatoid arthritis – a validation cohort. EULAR 2018; Amsterdam: Abstract OP0204.

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