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Tripeltherapie: CFTR-Korrektoren der nächsten Generation

Rasche Verbesserung von Lungenfunktion, Schweißchloridtest und Lebensqualität

Derzeit wird in Phase-II-Studien untersucht, ob das Hinzufügen einer dritten Substanz, nämlich eines CFTR-Korrektors der nächsten Generation, zu einer Korrektor/Potentiator-Therapie die CFTR-Funktion von CF-Patienten mit homozygoter F508del-Mutation oder F508del-Mutation/minimaler Restfunktion weiter verbessern kann. In einer Studie (Abstract Nr. 213) wurde die Prüfsubstanz VX-445, in einer weiteren Studie (Abstract Nr. 216) die Prüfsubstanz VX-659 additiv zu Tezacaftor und Ivacaftor (TEZ/IVA) verabreicht. In den Vergleichsarmen erhielten die Patienten additiv zu TEZ/IVA Placebo. Zudem wurde im Sinne eines „Proof of Concept“ die Wirksamkeit der jeweiligen Prüfsubstanz in vitro an bronchialen Epithelzellen von geeigneten CF-Patienten bestätigt.

Primäre Endpunkte der klinischen Untersuchung dieser Tripeltherapien waren Sicherheit und absolute Veränderungen im ppFEV1, sekundäre Endpunkte Veränderungen im Schweißchloridtest und im CFQ-R (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised)-Score Respiratory Domain (RD).

Die klinischen Daten zeigen in allen genannten Endpunkten deutliche und rasche Verbesserungen, wenn die jeweilige Prüfsubstanz additiv zu TEZ/IVA verabreicht wurde, wobei das Ausmaß des Therapieerfolgs auch vom Mutationsstatus abhängig war. So erzielten beispielsweise CF-Patienten mit homozygoter F508del-Mutation Verbesserungen im ppFEV1 von 11,0% (VX-445) und 9,7% (VX-659), im Schweißchloridtest von -39,6mmol/l (VX-445) und -42,2mmol/l (VX-659) und im CFQ-R-RD von 20,7 Punkten (VX-445) und von 19,5 Punkten (VX-659), jeweils zwischen Baseline und Tag 29. Die Verbesserungen waren bei F508del-Mutation/minimaler Restfunktion sogar noch ausgeprägter.

Fazit der NACFC-Präsentationen: Beide Prüfsubstanzen konnten, wie die Autorinnen bei der mündlichen Präsentation dieser Arbeiten betonten, in Tripeltherapie additiv zu TEZ/IVA die Lungenfunktion sehr rasch, den Schweißchloridtest signifikant und den CFQ-R-RD-Score substanziell im Vergleich zu TEZ/IVA allein verbessern. Die Tripeltherapieregimes erwiesen sich als sicher und wurden gut vertragen, die unerwünschten Wirkungen waren im Allgemeinen mild bis moderat. Die Tripeltherapien werden aktuell in klinischen Phase-III-Studien untersucht.

Quelle:
„Phase 2 Safety and Efficacy of the Triple-Combination CFTR Modulator Regimen VX-445/TEZ/IVA in CF.“ Taylor-Cousar JL et al., Abstract Nr. 213, NACFC 2018, Denver, CO, USA
 „Phase 2 Safety and Efficacy of the Triple-Combination CFTR Modulator Regimen VX-659/TEZ/IVA in CF.“ Davies JC et al., Abstract Nr. 216, NACFC 2018, Denver, CO, USA

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