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CRISPR-modifizierte Immunzellen bei ersten Krebspatienten sicher eingesetzt

Erstmals zeigte eine amerikanische Humanstudie, dass die Behandlung mit autologen CRISPR/Cas9-modifizierten T-Zellen bei Krebspatienten sicher und durchführbar ist.1

Das Forscherteam behandelte in der Phase-I-Studie drei Teilnehmer mit Krebserkrankungen: Zwei hatten ein multiples Myelom, einer ein Sarkom. Ihnen wurden aus dem peripheren Blut autologe T-Zellen entnommen und diesen in zwei Modifikationsschritten mittels CRISPR/Cas9 der zelleigene T-Zell-Rezeptor entfernt, sowie, in einem weiteren, das Checkpoint-Molekül PD-1. Im Anschluss wurde ihnen durch einen Lentivirus ein affinitätsverstärkter T-Zell-Rezeptor eingeführt, der gegen das Tumor-Neoantigen NY-ESO1 im Kontext mit dem humanen Leukozytenantigen HLA-A*0201 gerichtet ist. Die so veränderten T-Zellen wurden den Patienten im Anschluss wieder verabreicht. Während der Wartezeit auf die Zellen erhielten die Teilnehmer eine adäquate Primärtherapie.

Bei der CRISPR/Cas9-Technik handelt es sich um eine Kombination aus dem DNA-schneidenden Enzym Cas9 mit einer molekularen Leitsequenz, die so programmiert werden kann, dass das Enzym an einer definierten Stelle im Genom schneiden kann. Dadurch können Gene gezielt eingefügt, entfernt oder ausgeschaltet werden. Im Gegensatz zu CAR-T-Zellen sind die hier untersuchten CRISPR-modifizierten T-Zellen nicht bei allen Patienten aktiv, sondern benötigen die Anwesenheit von HLA-A*0201.

„T-Zellen manipulierbar, funktionell und sicher im Patienten“

Die nun vorliegende erste Analyse zeigte keine behandlungsbedingten schweren Nebenwirkungen durch die Therapie bei den Teilnehmern. Zudem konnte nachgewiesen werden, dass die rückinfundierten modifizierten T-Zellen in allen drei Patienten überlebt hatten und expandiert waren. Zum Analysezeitpunkt war noch bei keinem Patienten ein Ansprechen beobachtet worden; die Patienten werden weiterhin analysiert.

Erstautor Dr. Edward A. Stadtmauer, Leiter der Abteilung für Hämatoonkologie an der University of Pennsylvania, freut sich über die Ergebnisse: „Wir wollten in der Studie drei Fragen klären: Können wir T-Zellen mit dieser Methode manipulieren? Sind die so entstandenen T-Zellen funktionell? Und ist es sicher, diese Zellen in einen Patienten einzubringen? Diese frühen Daten legen nahe, dass die Antwort auf all diese Fragen ‚ja‘ ist“. Stadtmauer wird diese Ergebnisse nächsten Monat im Zuge der 61. Jahreskonferenz der amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) in Florida präsentieren (Abstract #49).

Zwei Jahre Bürokratie

Durchgeführt wurde die Arbeit von Forschern des Abramson Cancer Center der University of Pennsylvania, gefördert von dem Non-Profit-Unternehmen Parker Institute for Cancer Immuntherapy, und dem Biopharma-Forschungsunternehmen Tmunity Therapeutics. Das Abramson Cancer Center weist bereits umfassende Erfahrung mit modifizierten T-Zellen und Gentherapien auf. Trotz einer, wie Letztautor Prof. Dr. Carl June, Leiter des Zentrums für zelluläre Immuntherapien am Abramson Cancer Center, sagt, „starken Forschungsinfrastruktur“, musste sich das Team einigen bürokratischen Herausforderungen stellen, um die Technik an die Klinik zu bringen. Die umfassenden institutseigenen und staatlichen Zulassungsprozesse nahmen insgesamt mehr als zwei Jahre in Anspruch.

Die amerikanische Studie reiht sich in Versuche einer chinesischen Forschergruppe ein, in der Patienten mit CRISPR-Cas-editierten T-Zellen behandelt wurden.2

Referenzen

1 Stadtmauer EA et al. 61st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition in Orlando 2019, Abstract #49

2 Cyranoski D. CRISPR gene-editing tested in a person for the first time. Nature. 2016; 539: 479. doi: 10.1038/nature.2016.20988.

Quelle

American Society of Hematology

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