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KEYNOTE-522-Studie

ESMO 2019: Mehr Remissionen bei triple-negativem Brustkrebs mit Pembrolizumab

Daten aus der KEYNOTE-522-Studie zeigen: Pembrolizumab als Begleittherapie beim frühen triple-negativen Mammakarzinom erhöht die Chance auf eine pathologische Komplettremission.

Rezente Zwischenergebnisse der KEYNOTE-522-Studie1 wurden am diesjährigen Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) vorgestellt.

Die randomisierte doppelblinde Phase-III-Studie, deren Abschluss 2025 geplant ist, untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit des Immun-Checkpoint-Inhibitors Pembrolizumab zusätzlich zur neoadjuvanten Chemotherapie.

Dazu wurden insgesamt 1.174 Frauen und Männer mit zuvor unbehandeltem, lokal fortgeschrittenem nicht metastasiertem triple-negativem Brustkrebs (TNBC) randomisiert in zwei Gruppen aufgeteilt: Zwei Drittel aller Teilnehmer bekamen Pembrolizumab präoperativ ergänzend zur Chemotherapie (mit Anthrazyklinen, Taxanen und Platinderivaten); ein Drittel erhielt statt Pembrolizumab ein Placebo. Nach der Operation setzten die Patienten ihre zugeteilte Therapie aus Pembrolizumab oder Placebo für neun Zyklen fort.

Komplettremissionen und Nebenwirkungen bei Chemo- und Immuntherapie

Die präsentierten Daten wurden nach einem medianen Follow-up von 15,5 Monaten erhoben. Primäre Studienendpunkte sind dabei zum einen das Erreichen einer pathologischen Komplettremission (pathological complete response, pCR), also der vollständigen Abwesenheit aktiver Tumorzellen im operativen Resektat, und zum anderen das Event-freie Überleben. Die pCR wird in der KEYNOTE-Studie als ypT0/Tis ypN0 (keine invasiven Residuen in Brust oder Lymphknoten, nicht-invasive Residuen möglich) zum Operations-Zeitpunkt definiert.

Bei den ersten 602 Patienten zeigte sich eine Differenz der pCR-Raten von 13,6 Prozent zwischen der Placebo- und der Pembrolizumab-Gruppe (51,2% vs. 64,8%; p=0,00055). „Das ist ein klinisch bedeutsamer Unterschied“, sagt Erstautor der KEYNOTE 522-Studie, Prof. Peter Schmid vom Barts Cancer Institute der Queen Mary University in London.
Eine Zwischenanalyse des ereignisfreien Überlebens zeigte einen positiven Trend in der Pembrolizumab-Gruppe mit einer Hazard Ratio von 0,63 (95% KI: 0,43–0,93). Erstautor Schmid ist überzeugt, dass das verbesserte ereignisfreie Überleben nahelegt, dass sich die erhöhten pathologischen Komplettremissionen mit Pembrolizumab in selteneren Rezidiven äußern werden.

Schwerwiegende Nebenwirkungen (Grad 3 oder darüber) wurden bei 78,0 Prozent der Patienten in der Pembrolizumab-Gruppe und bei 73,0 Prozent in der Placebo-Gruppe beobachtet. Laut Schmid sind diese Nebenwirkungen vorwiegend auf die Chemotherapie zurückzuführen. Potenziell mit der Immuntherapie assoziierte Nebenwirkungen kamen bei 42 Prozent der Pembrolizumab-Patienten versus bei 21 Prozent der Placebo-Patienten vor. Es zeigten sich hierbei keine neuen, unbekannten Sicherheitssignale.

Hoffnung auf neue Standard-Therapie gesetzt der Zulassung

Das TNBC ist besonders aggressiv und trifft junge Frauen besonders häufig. Als systemische Behandlung in frühen Stadien hat sich bisher nur die Chemotherapie etablieren können. Eine pCR konnte bisher am ehesten durch eine Chemotherapie gefolgt von einer Tumorresektion erreicht werden. Laut ESMO-Kommentator Prof. Fabrice André vom Institut Gustave Roussy aus Villejuif (Frankreich) könnte die Studie eine große Auswirkung auf die Behandlung dieser Patienten haben.

Patienten mit TNBC und einer pCR haben eine 85- bis 90-prozentige Chance für eine anhaltende Remission. Bei Patienten mit Tumor-Residuen hingegen besteht eine 40- bis 50-prozentige Wahrscheinlichkeit, dass der Krebs binnen drei Jahren zurückkehrt.

Ob die pCR sich auch für eine Zulassung durch die Food and Drug Administration (FDA) als valider Endpunkt eignet, wird man anhand des Präzedenzfalls Pembrolizumab beim TNBC sehen, betont André. „Im Falle der Zulassung könnte die Kombination aus Pembrolizumab und Chemotherapie zur Standardtherapie werden.“

Therapie-Kandidaten identifizieren

Was noch aussteht, sind Langzeit-Daten zum ereignisfreien Überleben sowie eine verlässliche Methode, um jene Patienten vorab identifizieren zu können, die besonders gut auf Pembrolizumab ansprechen.

Als relativ unzuverlässig hat sich, laut André, die Messung der Expression von PD-L1 erwiesen. „Dies ist womöglich darauf zurückzuführen, dass die meisten TNBCs PD-L1 in einem frühen Stadium zwar in einem gewissen Ausmaß exprimieren – dieses allerdings unter dem definierten Cut-off-Wert für Positivität liegen, vermutet André. Die Rolle der Chemotherapie dabei, die anti-PD-1-Therapie bei PD-L1-niedrigen frühen TNBCs zu verbessern, sollte laut dem Kommentator ebenfalls überprüft werden. „Der nächste Schritt wird sein, zu bestimmen, welche Patienten resistent sind, und zu priorisieren, welche Targets in dieser Population anzuzielen sind. Wir sollten aber auch die Auswirkungen dieser neuen Medikamentenklasse auf das Leben von Langzeit-Überlebenden überprüfen“, schließt André.

Referenz:

1 Schmid P et al. KEYNOTE-522: Phase 3 study of pembrolizumab (pembro) + chemotherapy (chemo) vs placebo (pbo) + chemo as neoadjuvant treatment, followed by pembro vs pbo as adjuvant treatment for early triple-negative breast cancer (TNBC). LBA8_PR

Quelle:

ESMO Congress 2019

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