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MONALEESA 3/MONARCH-2

ESMO 2019: In zwei Studien verlängerten CDK4/6-Inhibitoren das Überleben bei fortgeschrittenem HR+ HER2- Brustkrebs

Zwei Auswertungen zeigen unabhängig voneinander, dass die Zugabe der CDK4/6-Inhibitoren Abemaciclib bzw. Ribociclib zu einer endokrinen Therapie das mediane OS gegenüber endokriner Therapie allein verbessern kann.

Beim fortgeschrittenen Hormonrezeptor-positiven (HR+), Human Epidermal Growth Factor 2-negativen (HER2-) Mammakarzinom gilt eine endokrine Therapie als Standard. Inzwischen haben sich Kombinationstherapien mit Inhibitoren der Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK4/6) etabliert.

2018 war bereits ein überlebensverlängernder Effekt von Palbociclib/Fulvestrant versus Fulvestrant-Monotherapie bei Patientinnen mit Rezidiven nach einer endokrinen Vortherapie publiziert worden (PALOMA-3-Studie; Turner NC et al. 2018).
Nun zeigen zwei beim ESMO 2019 präsentierte Auswertungen unabhängig voneinander, dass die Zugabe der CDK4/6-Inhibitoren Abemaciclib bzw. Ribociclib zu einer endokrinen Therapie das mediane Gesamtüberleben (OS) gegenüber endokriner Therapie allein verbessern kann.

Beide Phase-III-Studien untersuchten die Kombinationstherapie versus Fulvestrant, aber sie schlossen unterschiedliche Patientinnenpopulationen in verschiedenen Therapielinien ein. Die Studie MONALEESA 3 mit Ribociclib plus Fulvestrant untersuchte den Einsatz als Erst- oder Zweitlinientherapie und das ausschließlich bei postmenopausalen Frauen. Die Studie MONARCH 2 prüfte Abemaciclib plus Fulvestrant nach Versagen einer endokrinen Therapie und schloss wie die PALOMA-3-Studie Frauen unabhängig von ihren menopausalen Status ein.

MONALEESA 3

Die Studie schloss 726 postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenen HR+, HER2- Mammakarzinomen sowohl in der Zweit- als auch in der Erstlinie ein (Slamon DJ et al., Abstract LBA7_PR). Das progressionsfreie Überleben (PFS) war primärer Endpunkt, das OS ein wichtiger sekundärer Endpunkt.
Nach einem medianen Follow-up von rund 39 Monaten war das OS mit Ribociclib/Fulvestrant gegenüber Fulvestrant-Monotherapie verbessert: Medianwert nicht erreicht versus 40,0 Monate (HR 0,724; 95% KI: 0,568–0,924; p=0,00455). Dieses Ergebnis überschritt die O’Brien-Fleming-Grenze für eine Überlegenheit der Kombination, weshalb das Ergebnis dieser zweiten OS-Interimsanalyse gemäß Protokoll als final gilt.
Der OS-Benefit für die Kombination Ribociclib/Fulvestrant versus Fulvestrant war konsistent in allen Subgruppen, einschließlich der Erstlinien-Subgruppe: Medianwert nicht erreicht versus 45,1 Monate (HR 0,70; 95% KI: 0,479–1,021). In der Gruppe Frührezidive/Zweitlinie betrugen die OS-Medianwerte 40,2 versus 32,5 Monate (HR 0,73; 95% KI: 0,530–1,004).

Des Weiteren wurde eine beschreibende Analyse des progressionsfreien Überlebens (PFS) für die Erstlinienkohorte präsentiert: 33,6 versus 19,2 Monate (HR 0,546; 95% KI: 0,415–0,718]). Auch die Zeit bis zu Progression oder Tod in der nächsten Therapielinie (PFS2) war verlängert (39,8 vs. 29,4 Monate; HR 0,670; 95% KI: 0,542–0,830).

Der präsentierende Experte Prof. Denis Slamon, University of California Los Angeles, USA, meinte, dass es sich um eine praxisverändernde Studie handle. Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs hätten einen OS-Vorteil, wenn sie Ribociclib initial bei Auftreten eines Rezidivs erhalten und nicht erst nach einer endokrinen Vortherapie. Früher sei argumentiert worden, zuerst eine endokrine Therapie zu geben und erst beim Rezidiv einen CDK4/6-Inhibitor hinzuzufügen, also den CDK4/6-Inhibitor für später aufzuheben. Die Daten von MONALEESA 3 zeigten aber klar, dass für postmenopausale Frauen ein klarer Benefit für die frühzeitige Gabe bestünde, und das nicht nur in puncto progressionsfreies Überleben. Mit dieser neuen Auswertung wurde dies auch bezüglich Gesamtüberleben, dem härtesten Endpunkt, gezeigt. Dies sei der wichtigste Endpunkt, der einen Einfluss auf die Erkrankung zeige, so Sledge.

Der ESMO-Kommentator Dr. Matteo Lambertini, IRCCS Policlinico San Martino Hospital, Universität Genua, hielt fest, dass MONALEESA 3 die einzige Studie sei, die einen CDK4/6-Inhibitor sowohl bei endokrin-sensitiver als auch bei endokrin-resistenter Erkrankung untersucht hat. Sie sei auch die erste Studie, die einen Vorteil für die Kombinationstherapie in der Erstlinie gezeigt habe. Diese Therapie solle deshalb für alle Patientinnen in diesem Setting verfügbar gemacht werden.

MONARCH 2

Diese Studie zeigte eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung mit Abemaciclib/Fulvestrant gegenüber Fulvestrant-Monotherapie bei prä-, peri- und postmenopausalen Frauen, die resistent gegen endokrine Therapien waren. Prä- oder perimenopausale Frauen erhielten zusätzlich einen GnRH-Agonisten (Goserelin) zur Suppression der Ovarfunktion.
Bereits 2017 wurde publiziert, dass der primäre Endpunkt PFS mit der Kombination signifikant verbessert war (16,4 vs. 9,3 Monate; HR 0,553; Sledge GW et al., JCO 2017). Beim ESMO 2019 wurde nun eine vorspezifizierte Interimsanalyse des sekundären Endpunktes OS mit 77 Prozent der Ereignisse präsentiert (Sledge GW et al., Abstract LBA6_PR). Das OS war um mehr als neun Monate gesteigert (46,7 vs. 37,3 Monate; HR 0,757; 95% KI: 0,606–0,945; p=0,0137). Auch hier wurde die Grenze für Signifikanz überschritten, und die Analyse gilt definitiv als endgültig. Der OS-Vorteil war konsistent in allen Subgruppen, wobei Patienten mit primärer endokriner Resistenz in der Vortherapie oder mit viszeraler Erkrankung besonders profitierten.

Auch das PFS2 (HR 0,675; 95% KI: 0,558–0,816) sowie die Zeit bis zur Notwendigkeit einer Chemotherapie (HR 0,622; 95% KI: 0,499–0,775) waren signifikant verbessert.

Der Erstautor der MONARCH-2-Studie Prof George Sledge, Stanford University School of Medicine, USA, betonte, dass die Hauptmessage dieser Studie – und auch aus den anderen Studien mit CDK4/6-Inhibitoren – die signifikant verlängerte Remissionsdauer sei, und damit verbunden eine signifikante und klinisch relevante OS-Verlängerung.

Relevant für die klinische Praxis

Abemaciclib ist jetzt der dritte CDK4/6-Inhibitor, der einen lebensverlängernden Effekt beim HR+ HER2- Mammakarzinom aufzeigen konnte. Die ESMO-Kommentatorin Prof. Nadia Harbeck, Universität München, wies darauf hin, dass sich die Daten den beiden Studien MONARCH 2 und MONALEESA 3 gut ergänzen. In Zusammenschau mit den früheren Daten zu Palbociclib und Ribociclib solle im metastasierten Setting mit einer Kombinationstherapie aus CDK4/6-Inhibitor und endokriner Therapie begonnen werden, weil die klinischen Ergebnisse besser seien als mit endokriner Therapie allein.

Mögliche Limitierungen der Studien sind jedoch zu berücksichtigen: Alle drei relevanten Studien waren auf den primären Endpunkt PFS gepowert, und das OS wurde nur als sekundärer Endpunkt ausgewertet. Dennoch ist Harbeck der Meinung, dass endokrine Therapie plus CDK4/6-Inhibitor der richtige Weg für die Zukunft ist. Harbeck wünscht sich aber noch detaillierte Auswertungen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität aus der MONARCH-2-Studie und hofft, dass diese Daten in Zukunft veröffentlicht werden.

Die Expertin setzt große Hoffnungen in die noch laufenden Studien mit CDK4/6-Inhibitoren beim frühen HR+ HER2- Mammakarzinom. Erste Ergebnisse dazu werden in Kürze erwartet.

Referenzen

Turner NC, Slamon D, Ro J et al.: Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer; N Engl J Med 2018; 379: 1926–1936

LBA7_PR Slamon DJ et al.: Overall survival (OS) results of the phase III MONALEESA-3 trial of postmenopausal patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor 2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC) treated with fulvestrant (FUL) + ribociclib (rib); Presidential Symposium II, Ann Oncol 30, Supplement 5

Sledge GW, Toi M, Neven P et al.: MONARCH 2: Abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2- advanced cancer who had progressed while receiving endocrine therapy; J Clin Oncol 2017; 35: 2875–2884

LBA6_PR Sledge GW et al.: Monarch 2: overall survival of abemaciclib plus fulvestrant in patients with HR+, HER2- advanced breast cancer’ Presidential Symposium II; Ann Oncol 30, Supplement 5

ESMO Congress 2019

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