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Presidential Symposium 2

ESMO 2018: Immuntherapie/TKI-Kombi bewährt sich als Frontline beim RCC

Mit der JAVELIN Renal 101 feierte man am ESMO 2018 eine Premiere: Sie ist die erste positive Phase-III-Studie, die eine Kombination aus Immuncheckpoint- und Tyrosinkinaseinhibitor prüft.

Die globale, randomisierte Phase-III-Studie untersuchte die Wirksamkeit der Kombination aus dem PD-L1-Inhibitor Avelumab (10 mg/kg alle zwei Wochen IV) und dem Tyrosinkinasehemmer Axitinib (5mg zweimal täglich oral) in der Erstlinie bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC), im Vergleich mit der Monotherapie mit Sunitinib (50mg einmal täglich oral für vier Wochen, dann zwei Wochen Therapiepause).

Eingeschlossen wurden 886 zuvor unbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) aller prognostischen Stadien nach Memorial Sloan Kettering Cancer Center/Motzer score (gutes 21%, mittleres 62%, schlechtes Risiko [16%]). 442 Patienten erhielten Avelumab und Axitinib, 444 Sunitinib. Primärer Endpunkt war ein verbessertes PFS oder Gesamtüberleben (OS) in Patienten mit PD-L1-Expression. Das Studienprotokoll sah eine Ausweitung der Analyse auf das PFS und OS der gesamten Studienpopulation als sekundäre Endpunkte nur bei Erreichung eines der primären Endpunkte vor.

Studienleiter Dr. Robert Motzer vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, US, präsentierte die positiven Daten zum primären Endpunkt des PFS: Bei den Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren (63,2% der Gesamtpopulation) wurde mit der Kombinationstherapie ein medianes PFS von 13,8 – verglichen mit 7,2 Monaten im Sunitinib-Arm – erreicht (HR=0,61; p <0,0001). Dies war unabhängig von den PD-L1-Expressionslevels in den Tumoren: In der gesamten Studienpopulation wurde ein medianes PFS von 13,8 versus 8,4 Monaten erreicht (HR=0,69; p=0,0001). Die objektive Ansprechrate der experimentellen Kombinationstherapie betrug 55,2 (95% CI 49,9-61,2) versus 25,5 (95% CI 20,6-30,9) Prozent mit Sunitinib. Die Bestimmung von PFS und ORR erfolgte dabei prüfarztbasiert und wurde durch verblindete, unabhängige, zentrale Befundung bestätigt.

Motzer berichtete, dass in der Studie keine neuen Nebenwirkungen der beiden Substanzen aufgetreten waren. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen von Grad 3 und darüber traten bei 71,2 Prozent der mit der Kombination behandelten und 71,5 Prozent unter Sunitinib auf. Zum Behandlungsabbruch führten diese häufiger unter der Kombination (22,8 vs. 13,5%). 0,7 versus 0,2 Prozent starben an mit der Therapie zusammenhängenden Nebenwirkungen. Die finale OS-Analyse der JAVELIN Renal 101 ist noch in Bearbeitung

Combination is Key

Trotz zunehmender Zahl an verfügbaren Therapien ist die Prognose von Patienten mit fortgeschrittenem RCC immer noch schlecht – weniger als zehn Prozent der Patienten überleben die ersten fünf Jahre nach Diagnosestellung. „Diese Krebs-Art ist eine derjenigen, die am schwierigsten zu behandeln sind. Die Einführung der Angiogenesehemmer hat die Behandlung zwar revolutioniert, diese sind jedoch nicht kurativ. Jetzt werden neue Kombinationen getestet und in den nächsten Jahren wird noch sehr viel passieren“, kündigt Motzer an. „JAVELIN Renal 101 ist die erste positive Phase-III-Studie, in der ein Immuncheckpoint-Inhibitor mit einem TKI, verglichen mit einem TKI alleine, in der Erstlinie beim fortgeschrittenen RCC untersucht wurde. Die Beobachtungen aus der Studie unterstreichen das Potential von Avelumab plus Axitinib als neuen Therapieansatz bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC. Der Vorteil der Kombination war in allen Subgruppen sichtbar – unabhängig von der PD-L1-Expression.“

Motzer weist dabei auf den potenziell agonistischen Effekt von TKIs und Checkpoint-Inhibitoren hin: „TKIs können, genau wie Checkpoint-Inhibitoren, das Immunsystem beeinflussen. Durch Kombination der beiden Wirkstoffklassen könnten Patienten einen größeren klinischen Nutzen als bei Monotherapie mit nur einer davon erreichen.“

Für den ESMO-Kommentator Prof. Dr. Thomas Powles, Experte für urogenitale Onkologie am Barts Cancer Institut in London, GB,  eine ganz klare Sache: „Der Vorteil der Kombinationstherapie ist offensichtlich. Die Ansprechraten sind zweimal so hoch wie beim bisherigen Behandlungsstandard, und das progressionsfreie Überleben ist beeindruckend.“

Quelle:

Motzer RJ et al., JAVELIN Renal 101: A randomized, phase III study of avelumab + axitinib vs sunitinib as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (aRCC). ESMO 2018 Kongress, LBA6_PR

Die Ergebnisse der Studie sind ab heute im Journal of Experimental Medicine publiziert.

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