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Alliance-Studie

ASH 2018: Ibrutinib übertrifft Chemo-Immuntherapie bei älteren Patienten mit CLL

Eine Studie am ASH gibt mit dem BTK-Inhibitor einen neuen Therapiestandard in der Frontline vor.

Bei älteren CLL-Patienten empfehlen aktuelle europäische Leitlinien in der Erstlinie bisher eine Chemo-Immuntherapie-Kombi aus Bendamustin und Rituximab. Ibrutinib soll lediglich bei Deletionen in Chromosom 17p oder TP53-Mutationen erwogen werden. Vergleichsstudien zwischen Ibrutinib und der Chemo-Immuntherapie fehlten bis jetzt.Eine am ASH 2018 präsentierte 2 und zeitgleich im New England Journal of Medicine publizierte 3 Studie zeigt nun, dass Ibrutinib die Zeit bis zur Progression bei älteren Patienten mit CLL im Vergleich zu Bendamustin plus Rituximab signifikant verlängern kann.
Die randomisierte prospektive Studie schloss 547 ältere Patienten zwischen 65 und 89 Jahren mit zuvor unbehandelter, symptomatischer CLL ein. Ein Drittel der Patienten erhielt Bendamustin plus Rituximab (n=183), ein Drittel Ibrutinib als Monotherapie (n=182) und ein Drittel Ibrutinib in Kombination mit Rituximab (n=182). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) nach zwei Jahren.

Ibrutinib besser als Bendamustin plus Rituximab, Rituximab zusätzlich bringt keinen Vorteil

Nach einer medianen Beobachtungsdauer von knapp über drei Jahren (38 Monaten) wurde mit der Kombination Bendamustin plus Rituximab ein Zweijahres-PFS von 74 Prozent beobachtet – weitaus geringer als mit Ibrutinib-Monotherapie (87%, HR=0,39; 95%-KI: 0,26-0,58; P<0,001) und mit der Kombination Ibrutinib plus Rituximab (88%, HR=0,38; 95%-KI: 0,25-0,59; P<0,001). Zusätzliches Rituximab verbesserte das PFS damit im Vergleich zur Ibrutinib-Monotherapie nicht (HR=1,00; 95%-KI: 0,62-1,62; P=0,49). Zusätzlich wurde ein Gesamtansprechen (definiert als eine Reduktion der Tumorlast) von 81 Prozent mit Bendamustin+Rituximab, 94 Prozent mit Ibrutinib und 93 Prozent mit Ibrutinib plus Rituximab festgestellt. Innerhalb der jetzt vorliegenden Beobachtungsdauer wurde (noch) kein Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den drei Gruppen beobachtet. Patienten aus der mit Bendamustin plus Rituximab behandelten Gruppe durften in der Zweitlinie in die Ibrutinib-Gruppe wechseln.

Die Rate der behandlungsbedingten hämatologischen Nebenwirkungen der Grade drei bis fünf war in den Ibrutinib-Gruppen etwas niedriger (61% mit Bendamustin+Rituximab vs. 41% mit Ibrutinib vs. 39% mit Ibrutinib+Rituximab), die Rate der nichthämatologischen Nebenwirkungen der Grade drei bis fünf jedoch etwas höher mit Ibrutinib (63% mit Bendamustin+Rituximab vs. 74% mit Ibrutinib oder Ibrutinib+Rituximab). Wie schon in früheren Studien war die Ibrutinib-Behandlung mit einigen signifikanten Nebenwirkungen assoziiert. Bis zu 17 Prozent aller Patienten aus den Ibrutinib-Gruppen entwickelte Vorhoffflimmern, das auch das Risiko für Schlaganfälle und andere kardiovaskuläre Probleme begünstigt. „Bei älteren Personen sollte bei einer Behandlung mit Ibrutinib daher besonders auf Nebenwirkungen geachtet werden“, so die Erstautorin der Studie, Dr. Jennifer A. Woyach vom Ohio State University Comprehensive Cancer Center.

Lektionen für die CLL-Behandlung und zukünftige Studien

„Unsere Daten weisen darauf hin, dass Ibrutinib der neue Behandlungsstandard bei älteren Patienten mit CLL werden könnte, da es effektiver ist als die beste bisher verfügbare Chemo-Immuntherapie,“ resümiert Woyach in einer Pressekonferenz. „Außerdem zeigen sie, dass Ibrutinib der beste Komparator für künftige klinische Wirksamkeitsstudien bei der CLL ist.“
Obwohl die CLL vor allem Ältere betrifft, ist die vorliegende Studie eine der wenigen, die Personen über 65 Jahren einschloss: „Bisher wurden die meisten klinischen CLL-Studien an jungen Erwachsenen durchgeführt. Unsere Studie unterstreicht die Priorität, ältere Patienten einzuschließen,“ so Woyach. „Denn dieses Kollektiv hat mit größter Wahrscheinlichkeit andere Nebenwirkungen auf dasselbe Medikament als jüngere Personen.“

Und noch einen weiteren Mehrwert ihrer Studie kann Woyach nennen: „Die Zulassungsstudie in der Erstlinie aus dem Jahre 2016 verglich Ibrutinib mit Chlorambucil, einem Medikament aus den 1950-er Jahren, das heutzutage in der Klinik nicht mehr eingesetzt wird. Der Vergleich zwischen Ibrutinib und Bendamustin plus Rituximab bildet daher die Real-World-Situation besser ab.“

Quellen

1 Buske C et al.: ESMO Consensus Conference on malignant lymphoma: general perspectives and recommendations for the clinical management of the elderly patient with malignant lymphoma. Ann Oncol. 2018;29(3):544-562. doi: 10.1093/annonc/mdx413.

2 Woyach JA et al.: Ibrutinib Alone or in Combination with Rituximab Produces Superior Progression Free Survival (PFS) Compared with Bendamustine Plus Rituximab in Untreated Older Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results of Alliance North American Intergroup Study A041202. ASH 2018, Abstract #6

3 Woyach JA et al.: Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. New England Journal of Medicine, epub ahead of print, doi: 10.1056/NEJMoa1812836

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