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Klinische Studie

AACR 2019: Erfolgreiche Erhaltungstherapie beim BRCA-/PALB2-mutierten Pankreaskarzinom

Eine am Jahreskongress der AACR vorgestellte Phase-II-Studie zeigt, dass der PARP-Inhibitor Rucaparib bei Patienten mit somatischen oder Keimbahnmutationen von BRCA1, BRCA2 oder PALB2 die Erkrankung stabilisieren und bei einigen Teilnehmern sogar verringern konnte.

Fünf bis acht Prozent der Patienten mit Pankreaskarzinomen haben pathogene Mutationen in BRCA1, BRCA2 oder PALB2, die entweder in der Keimbahn vorliegen oder somatisch entstehen können. Mutationen in diesen Genen fallen oft mit einer erhöhten Sensitivität auf platinhaltige Chemotherapien zusammen. Der aktuelle Therapiestandard in der Erstlinie besteht daher aus einer Erhaltungstherapie mit platinhaltigen Chemotherapie-Regimes. Längere Behandlungen sind jedoch mit kumulativen Nebenwirkungen verbunden und dadurch wenigen zuzumuten.

Einsatz von PARP-Inhibitoren

PARP-Inhibitoren sind bei verschiedenen BRCA-induzierten Krebserkrankungen wirksam und werden beispielsweise in der Erhaltungstherapie bei platinsensitiven Ovarialkarzinomen eingesetzt. Rucaparib ist ein Wirkstoff dieser Klasse, der in der EU beim rezidivierten platinsensitiven Ovarial-, Eileiter- und beim primären Peritonealkarzinom zugelassen ist. Eine Studie am Jahreskongress der American Association for Cancer Research (AACR) zeigt nun, dass Rucaparib auch beim BRCA- oder PALB2-mutierten Pankreaskarzinom wirksam sein könnte.

In der laufenden einarmigen Phase-II-Studie sollen insgesamt 42 Patienten mit fortgeschrittenen platinsensitiven Pankreaskarzinomen und nachgewiesenen somatischen oder Keimbahnmutationen von BRCA1, BRCA2 oder PALB2 eingeschlossen werden. Mehr als 80 Prozent der bisher untersuchten Patienten sind Frauen, das Durchschnittsalter liegt bei 61 Jahren. Die Patienten erhalten für mindestens vier Monate eine platinhaltige Chemotherapie, danach wird diese abgesetzt und eine Monotherapie mit 600mg Rucaparib zweimal täglich begonnen, bis die Erkrankung fortschreitet oder nicht vertretbare Nebenwirkungen auftreten. Primäre Endpunkte der Studie sind das progressionsfreie Überleben (PFS) und die Gesamtansprechrate (ORR).

Gutes Ansprechen, wenig Nebenwirkungen

In der aktuell präsentierten Zwischenanalyse wurden die Daten von 19 Patienten evaluiert, bei denen bis Ende Dezember 2018 eine Nachbeobachtungszeit von mindestens sechs Monaten vorlag. Das Fazit: Die Erhaltungstherapie mit Rucaparib nach chemotherapeutischer Induktionstherapie führt bei etwa 41,1 Prozent zu einer Verringerung des Tumorvolumens – bei guter Verträglichkeit.

Bei einem Patienten kam es zu einem Komplettansprechen. Die Krankheitskontrollrate, bestehend aus komplettem oder partiellem Ansprechen und Krankheitsstabilisierung für mindestens acht Wochen, lag bei 89,5 Prozent. Acht Patienten blieben für mindestens sechs Monate unter der Therapie, zwei Patienten sind seit mehr als einem Jahr unter Rucaparib-Behandlung.

Das Nebenwirkungsprofil war relativ mild. Unter den häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen wurden Schwindel, Störungen des Geschmackssinns und Müdigkeit beobachtet. Diese waren jedoch nur leicht, es wurden keine Nebenwirkungen der Grade 3 bis 5 verzeichnet.

„Obwohl das sehr frühe Daten sind, ist die Tatsache, dass wir bei manchen dieser Patienten ein dauerhaftes klinisches Ansprechen sehen sehr ermutigend“, zeigt sich Erstautorin Prof. Dr. Kim Reiss Binder von der University of Pennsylvania begeistert. „Einige Patienten hatten ein komplettes oder partielles Ansprechen auf die Rucaparib-Behandlung, was darauf schließen lässt, dass diese Therapie das Potenzial hat, die Erkrankung nicht nur aufzuhalten, sondern Tumore in manchen Fällen auch zu verkleinern.“ Als Limitation räumte Reiss Binder ein, dass die hier vorgestellte Zwischenanalyse ungeplant gewesen war: „Die Studie läuft noch, die Daten bedürfen daher substanzieller Validierung.“

Pankreaskarzinome breit auf Mutationen testen

Anstatt nun bei allen Patienten Chemotherapie ad infinitum zu verabreichen, die zu kumulativen Toxizitäten führt, legt das in der Studie erfolgreiche Konzept nahe, die Chemotherapie auf vier Monate zu beschränken und danach eine Erhaltungstherapie mit Rucaparib einzuleiten. Reiss Binder spricht sich daher dafür aus, Patienten mit Pankreaskarzinomen breit auf BRCA- oder PALB2-Mutationen zu testen, um Kandidaten, denen die Therapie einen Vorteil bringen kann, schnell zu identifizieren.

Rucaparib ist damit bereits der zweite Wirkstoff, der in der BRCA-mutierten Patientengruppe mit Pankreaskarzinomen wirksam ist. Ende Februar verkündeten die Studienleiter der randomisierten doppelblinden Phase-III-Studie POLO, dass der PARP-Inhibitor Olaparib das progressionsfreie Überleben von Patienten mit platinsensitiven Tumoren und Keimbahnmutationen des BRCA-Gens statistisch und klinisch signifikant verlängern konnte.

Referenz

Reiss Binder KA et al.: A Phase II, single arm study of maintenance rucaparib in patients with platinum-sensitive advanced pancreatic cancer and a pathogenic germline or somatic mutation in BRCA1, BRCA2 or PALB2. Abstract CT234

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