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ALK-positiver NSCLC-Patient: Evolution von Resistenzmechanismen bis zu EMT

Eine am WCLC 2018 präsentierte Fallstudie zeigt eine ungewöhnliche Mutagenese und Therapiesequenz bei ALK-positivem NSCLC.

Trotz teilweise langer Remissionsphasen tritt bei den meisten der mit ALK-Inhibitoren behandelten Lungenkrebs-Patienten irgendwann eine Resistenz gegen ein. Am WCLC 2018 wurde der Fall eines 38 Jahre alten Mannes mit metastasiertem ALK-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) präsentiert, der zwei konsekutive ALK-TKIs und zwei Chemotherapie-Linien erhalten hatte und bei dem die Mutagenese des Tumors verfolgt wurde. Während die Behandlungen mit ALK-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) immer wieder zu Remissionen führten, entwickelte der Tumor des Patienten ALK- und BRAF-Resistenzmutationen und im weiteren Verlauf Zeichen einer Epithelial-mesenchymalen Transition (EMT).

Sechs Linien in 34 Monaten

Die initiale diagnostische Biopsie der zervikalen Lymphknoten zeigte ein Adenokarzinom mit Fusionsvariante 3 der EML4-ALK-Translokation. Die Erstbehandlung erfolgte mit Crizotinib. Nach zehn Monaten wurde eine erste Rebiopsie an neu aufgetauchten Lebermetastasen durchgeführt, die eine ALK-p.C1156Y-Mutation zeigte. Der Patient erhielt daraufhin Cisplatin/Vinorelbin, worauf er nach zwei Zyklen progredient wurde, und in der Drittlinie Ceritinib erhielt.
Die zweite Rebiopsie einer neuen Metastase, die acht Monate später auftrat, zeigte die Persistenz der ALK-Translokation und der p.C1156Y-Mutation, sowie eine neu hinzugekommene ALK p.D1203N und eine BRAF-p.V600E-Mutation. Daraufhin wurde der Patient auf eine Behandlung mit Alectinib in vierter Linie umgestellt.
Eine dritte Rebiopsie, die vier Monate später von weiteren Metastasen genommen wurde zeigte die Persistenz der ALK-Translokation, jedoch ohne die p.C1156YY- und p.D1203N-Mutationen, und noch immer eine BRAF-p.V600E-Mutation. I in einer drei Monate später vorgenommenen Analyse zellfreier zirkulierender DNA konnten dagegen keine Mutateionen festgestellt werden. Aufgrund des unterschiedlichen Ergebnisses wurde Pemetrexed zur Therapie hinzugefügt, daraufhin zeigte der Tumor eine Regression.
Nach einem Jahr wurde der Patient jedoch wieder progredient, woraufhin eine vierte Rebiopsie von neuen Läsionen durchgeführt, und weiterhin die ALK-Translokation, jedoch ohne ALK- oder BRAF-Mutationen festgestellt wurden. In der Histologie zeigten sich spindelförmige Zellen, die in der Immunhistochemie eine starke Positivität für den mesenchymalen Marker Vimentin und den Verlust des Epithelialen Markers E-Cadherin aufwiesen, was mit der EMT konform ist. Eine Flüssigbiopsie zeigte ebenfalls keine DNA-Mutationen. Daraufhin wurde Lorlatinib in Sechstlinie eingeleitet, diesmal sprach der Patient nicht an. Er verstarb 34 Monate nach seiner Erstdiagnose.

Verlust des Ansprechens trotz ALK-Positivität

Während des Behandlungsverlaufes wurden heterogene und vorübergehende Resistenzmechanismen gegen unterschiedliche ALK-TKIs, wie sekundäre ALK-Mutationen, BRAF-Mutationen und EMT beobachtet. Diese Heterogenität bei den Resistenzmechanismen weist auf eine konsistente Veränderung der Erkrankung unter ALK-TKIs hin. Die sequenzielle Anwendung unterschiedlicher ALK-TKIs und entsprechende Kombinationstherapien können daher zwar längeres Ansprechen mit zufriedenstellender Lebensqualität bewirken, phänotypische EMT-bezogene Veränderungen bleiben aber weiterhin eine große Hürde für die TKI-basierte Therapie. Diese könnte den Verlust des Ansprechens auf Drittgenerations-ALK-TKIs trotz des erhaltenen ALK-positiven Status des Tumors erklären.

Die Mutationen im Verlauf

  • Initiale Biopsie: ALK-Translokation, keine Mutationen
  • Erste Rebiopsie: ALK p.C1156Y
  • Zweite Rebiopsie: ALK p.C1156Y, ALK p.D1203N, BRAF p.V600E
  • Dritte Rebiopsie: BRAV p.V600E
  • Vierte Rebiopsie: keine Mutationen, jedoch Zeichen auf Epithelial-mesenchymale Transition
Quelle

Urbanska E et al.: Changing Resistance Mechanisms in Rebiopsies of ALK-Positive NSCLC During Multiple Lines of Therapy: ALK/BRAF-Mutations Followed By EMT. WCLC 2018, Abstract P3.08-18
WCLC 2018 Abstracts

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