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Personalisierte Therapie bei ALK-positiven NSCLC

Crizotinib war der erste Vertreter bei den ALK-TKIs in der Erstlinientherapie von NSCLC-Patienten mit ALK-Rearrangement, mit erwiesener Überlegenheit gegenüber der standardmäßigen Platinum-basierten Chemotherapie. Probleme hinsichtlich Resistenzentwicklung unter Crizotinib-Therapie führten zur Entwicklung neuer ALK-Inhibitoren. Aktuell sind vier ALK-TKIs - Crizotinib, Ceritinib, Alectinib und Brigatinib - zugelassen und noch weitere aktuell in Untersuchung. Nach wie vor müssen der optimale Ansatz und der exakte Ablauf einer Therapie mit ALK-Inhibitoren untersucht werden.1

Hintergrund

Das gezielte Auffinden genomischer Veränderungen wie EGFR-Mutationen oder anaplastische Lymphomkinase (ALK)-Genmutationen, haben die Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) radikal verändert. Im Falle von ALK-Rearrangements führten die nachfolgenden Entwicklungen effektiver Genotyp-gezielter Therapien mit ALK-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) zu wesentlichen Fortschritten in der personalisierten, molekularbasierten Annäherung an NSCLC.2-3

Nach den ersten positiven Ergebnissen unter der Behandlung mit Crizotinib, dem ersten oralen ALK-TKI, der für die Behandlung des ALK-positiven NSCLC zugelassen wurde, kam es bei nahezu allen behandelten Patienten innerhalb von 12 Monaten zur Resistenzentwicklung und in Folge zur Krankheitsprogression.4 Die Treibermutation L1196M und die G1269A-Mutation wurden bei Crizotinib-resistenten Patienten am häufigsten gefunden.5-6 Zudem konnte gezeigt werden, dass Zelllinien mit I1171-Mutationen resistent bei Alectinib, aber sensitiv bei Ceritinib sind. Hingegen sind solche mit F1174-Mutationen resistent bei Ceritinib, aber sensitiv bei Alectinib.7-9

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