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Mikrobiom und Immuntherapie

AACR 2019: Stuhltransplantation bei anti-PD-1-refraktärem Melanom

Beim metastasierten Melanom, das nicht auf PD-1-Inhibitoren anspricht, erscheint eine fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT, Stuhltransplantation) plus erneute anti-PD-1-Therapie als vielversprechend.

Die Zusammensetzung der bakteriellen Darmflora (Mikrobiom) beeinflusst das Immunsystem und spielt daher auch eine wichtige Rolle für das Ansprechen auf eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren.1–3 So zeigten präklinische Untersuchungen, dass die Übertragung des Mikrobioms von Melanompatienten mit gutem Ansprechen auf einen PD-1-Inhibitor auf keimfreie Mäuse mit Melanom deren intratumorale CD8+-T-Zell-Infiltration verstärkte und damit deren Ansprechen auf die Immuntherapie verbesserte.

Erste Fallserie an Melanompatienten

Dr. Erez Baruch, Sheba Medical Center, Tel Aviv, Israel, präsentierte auf dem AACR 2019 die Ergebnisse der ersten drei Patienten mit einem anti-PD-1-refraktären metastasierten Melanom, die im Rahmen der Phase-I-FMT-Studie (NCT03353402) eine FMT und Re-Induktion einer anti-PD-1-Therapie erhielten.4 Die erste Applikation des Spenderstuhls wurde koloskopisch vorgenommen, gefolgt von oraler Einnahme von Stuhlkapseln und erneuter anti-PD-1-Therapie (Nivolumab alle zwei Wochen), die in den ersten drei Monaten (6 Zyklen) mit einer weiteren FMT als Erhaltungstherapie (Stuhlkapseln) kombiniert wurde. Der Spenderstuhl stammte von zwei Patienten mit metastasiertem Melanom, die unter anti-PD-1-Therapie eine dauerhafte Komplettremission aufwiesen. Die Wirksamkeit der Behandlung wurde anhand von Stuhlproben, Kolon- und Tumorbiopsien sowie Ganzkörperbildgebung (PET-CT) vor und nach der Behandlung bewertet.

FMT + anti-PD-1-Re-Induktion: machbar und sicher

Es wurden keine schweren interventionsabhängigen Nebenwirkungen (z.B. Darmperforation, starke Bauchschmerzen, septischer Schock nach Einbringung des Spenderstuhls) oder unspezifischen Beschwerden (z.B. abdominelles Unwohlsein, Diarrhö, Obstipation, Übelkeit) beobachtet. Ebenso traten keine immunvermittelten Nebenwirkungen auf. Interessant war die Beobachtung bei einem Patienten, der unter früheren anti-PD-1-Therapielinien eine Kolitis hatte, in der aktuellen Studie aber keine entsprechenden Symptome hatte, wie Dr. Baruch hervorhob.

Biologische und klinische Wirksamkeit

Die 16s-rRNA-Sequenzierung der Stuhlproben zur Erfassung von Veränderungen des Mikrobioms des Empfängers und Akzeptanz des Spendermikrobioms zeigte, dass sich das Empfänger-Mikrobiom nach der FMT deutlich veränderte und dann signifikant dem Mikrobiom des Spenderstuhls glich.

Die immunhistochemischen Analysen der Biopsien ergab eine erhöhte Infiltration durch CD68+-Zellen (reife Makrophagen) in Darm und Tumor nach der FMT sowie eine erhöhte intratumorale Infiltration von CD8+-zytotoxischen T-Zellen. Zwei der drei Patienten hatten einen klinischen Nutzen durch die Behandlung – ein Patient mit gemischtem Ansprechen (Regress vorhandener Metastasen und Auftreten neuer Metastasen) und ein Patient mit verzögerter partieller Remission nach initialer Pseudoprogression.

Fazit

Gemäß den Ergebnissen dieser ersten kleinen Fallserie am Menschen erscheint eine FMT plus Re-Induktion einer Anti-PD-1-Therapie bei Patienten mit metastasiertem anti-PD-1-refraktärem Melanom gut durchführbar und sicher. „Dadurch ließen sich einige ,kalte‘ Tumoren – also immunologisch inaktive Tumoren, die nicht auf Checkpoint-Inhibitoren angesprochen haben – in ,heiße‘ immunologisch angreifbare Tumoren umwandeln“, so der Studienleiter abschließend.

Quellen
  1. Gopalakrishnan V et al., Science 2018; 359: 97–103.
  2. Matson V et al., Science 2018; 359: 104–8.
  3. Gopalakrishnan V et al., Cancer Cell 2018; 33: 570–80.
  4. Baruch EN et al. AACR 2019; Abstract # CT042.

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