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Heißes Thema am ESC: PCSK9 Inhibition

PCSK9In den USA wurde vor wenigen Tagen ein Device zugelassen, mit dem sich der PCSK9-Inhibitor Evolocumab (Repatha) in Form einer einmal monatlichen subkutanen Infusion applizieren lässt. Das von West Pharmaceutical Services entwickelte Pushtronex System soll den Einsatz des neuen Lipidsenkers im klinischen Alltag erleichtern.

PCSK9-Inhibition im Fokus

Die Gruppe der PCSK9-Inhibitoren ermöglicht dramatische LDL-Senkungen sowohl in Mono-Therapie als auch in Kombination mit Statinen. Mit Evolocumab (Amgen) und Alirocumab (Sanofi) sind derzeit zwei Vertreter der Anti-PCSK9-Antikörper zugelassen, mit Bococizumab (Pfizer) wird ein weiterer in Phase III Studien getestet, dahinter befindet sich eine Reihe weiterer PCSK9-Inhibitoren in Phase II oder in früheren Stadien der klinischen Entwicklung – darunter auch solche mit alternativen Wirkmechanismen wie siRNA (small interfering RNA) und small molecules. Die PCSK9-Inhibitoren kommen beispielsweise bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie zum Einsatz, können bei Statinintoleranz allerdings auch als Alternative zur Statintherapie eingesetzt werden.
Der Stellenwert der PCSK9-Inhibitoren in der kardiovaskulären Prävention wird eines der intensiv diskutierten Themen im Rahmen des ESC-Kongresses sein. Mit Spannung erwartet werden nicht nur eine mögliche Erwähnung dieser Medikamente im Update zur Präventionsleitlinie, sondern auch aktuelle Studiendaten. Gleich mehrere wissenschaftliche Sitzungen sind den PCSK9-Inhibitoren gewidmet. Interessante Diskussion sind zu erwarten, zumal in Deutschland das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) in seinen frühen Nutzenbewertungen keinem der beiden zugelassenen des PCSK9-Antikörper einen Zusatznutzen bescheinigt hat. Das IQWiG kritisiert Laufzeit und Design der eingereichten Studien.

Besserer Abbau von LDL in der Leber

Die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) ist eine Serinprotease, die LDL-Rezeptoren an der Zellmembran von Leberzellen abbaut. Diese Rezeptoren haben die Aufgabe, das LDL-Cholesterin aus der Zirkulation zu entfernen. Der Rezeptor samt des daran gebundenen LDL-Cholesterins wird anschließend per Endozytose in die Leberzelle aufgenommen, wo das LDL-Cholesterin weiter abgebaut wird. Die Rezeptoren werden sozusagen recycled und zurück zur Zellmembran transportiert, wo sie erneut LDL-Cholesterin aufnehmen. Dieses Recycling wird durch PCSK9 reguliert, bzw. teilweise unterbunden. Bindet die Serinprotease an den LDL-Rezeptor, so bleibt dieser in der Zelle und wird abgebaut. Eine geringere Zahl von LDL-Rezeptoren führt zu höheren LDL-Spiegeln im Plasma. Fehlt die Protease bleiben mehr Rezeptoren aktiv und es kommt zu einer deutlichen Reduktion des zirkulierenden LDL. Dass dieser Defekt wirksam und (zumindest bei den Ernährungsgewohnheiten in den Industrienationen) sicher ist, zeigen Erfahrungen mit Personen, die aufgrund einer Mutation des PCSK9-Gens („Loss-of-function“-Mutationen) weniger PCSK9 und in der Folge sehr niedrige LDL-Cholesterinspiegel aufweisen. Diese Personen bzw. Familien zeigen nur eine extrem geringe Inzidenz kardiovaskulärer Erkrankung und dürften auch sonst keinerlei Nachteile aus ihrer genetischen Besonderheit haben.

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