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Dank CrispR/Cas – Das Ende der Sichelzellanämie in Sicht?

ante_lundberg_eha_2017 Ante Lundberg, Chief Scientific Officer von Crispr-Cas9, präsentierte am 23. Juni 2017 in einem der Hauptvorträge des “presidential Symposiums” einen Einblick in die (mögliche) Zukunft der Medizin.

In der mit Superlativen gespickten Welt der Gentechnik verspricht der Einsatz der Genschere CrispR/Cas9 revolutionäre neue Möglichkeiten der Krankheitsbehandlung. Indem einzene DNA-Sequenzen – umgeschrieben oder „editiert“ werden, lassen sich komplexe Systeme wie die Genregulation in der Theorie von krank auf gesund umschreiben. Zu einem hohen Preis und mit eventuellen negativen Spätfolgen. Befürchtet wird, dass sich off-target-Mutationen nicht ausschliessen lassen, ebensowenig wie eventuelle Toxizitäts- und Sicherheitsprobleme.

Ein kleiner Sch(n)itt für die Menschheit

Dass das Konzept schon weiter ausgereift ist, als viele vermuten, zeigt dieses Projekt. Ziel der Studie ist es, die Ausprägung einer Sichelzellanämie oder ß-Thalassämie zu verhindern, indem man die Sequenz für fetales Hämoglobin (HbF) in die DNA hematopoietischer Progenitorzellen einfügt. Die nachfolgende Transfusion der gentechnisch vorbehandelten Zellen soll die Expression von HbF gewährleisten, das nun die Funktion des defekten Hämoglobins übernimmt. Grundlage dafür ist die Beobachtung, dass eine genetische Veränderung manchmal dafür sorgt, das HbF auch nach dem Kindesalter weiterproduziert wird und die Krankheit dadurch nicht zum Tragen kommt.

Ergebnisse

Die Anwendung von Crispr-Cas9 führt zur Expression von HbF in gesunden Spender- und Patientenzellen, nachdem die aussichtsreichsten Gensequenzen isoliert und an speziell ausgesuchten Stellen inseriert werden konnten. Die editierten Zellen verhielten sich nach ihrer Transplantation in immunsupprimierte Mäuse wie ihre Kontrollen (CD 45+ im Gesamtblut: 28.6+/-6,9% versus 27.1+/-6.6% und 26.3+/-7.9%, n=48 in beiden Gruppen). Die off-target Analyse an über 5000 Abschnitten und einer Sensitivität von 0,2%  konnte keine weiteren unerwünschten Veränderungen nachweisen. Die Stabilität der Expression nach 16 Wochen war unverändert.

Zusätzlich wurde gezeigt, dass der Eingriff durchaus im Rahmen eines klinischen Settings und in klinisch relevanten Mengen machbar ist.

Derzeit laufen die ersten Sicherheits- und Toxikologiestudien. Die ersten klinischen Studien sind bereits für 2018 geplant.

Lundberg A et al: Re-Creating hereditary persistence of fetal haemoglobin (Hpfh) with Crispr/Cas9 to treat sickle cell disease (SCD) and Beta-Thalassemia (Beta-Thal)

Abstract S147

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