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Ursache für unheilbare Augenerkrankung Makuläre Teleangiektasie entschlüsselt

Ein internationales Forscherteam publizierte kürzlich neue Erkenntnisse zur Ursache der seltenen fortschreitenden Augenerkrankung Makuläre Teleangiektasie, für die es bis dato keine Behandlung gibt.

Kalifornische Wissenschaftler haben kürzlich eine Ursache für eine fortschreitende, schwächende Augenerkrankung entdeckt, die als Makuläre Teleangiektasie Typ 2 (MacTel) bezeichnet wird. Von den Ergebnissen erhofft man sich nun auch neue Erkenntnisse zu anderen Augenerkrankungen sowie zu peripheren Neuropathien.

Übeltäter Serinmangel

Apoptotische Zellen (grün) in einem histologischen Schnitt eines retinalen Organoids, das Desoxyphospholipiden ausgesetzt wurde – die Photorezeptoren erscheinen in Rot, Zellkerne in Blau.

Schätzungen zufolge sind weltweit etwa zwei Millionen Menschen von MacTel betroffen. Dabei handelt es sich um eine Erkrankung der Netzhaut, die zu einer allmählichen Verschlechterung des zentralen Sehvermögens führt. Die ersten Symptome treten typischerweise im vierten und fünften Lebensjahrzehnt auf, Behandlung gibt es derzeit keine.
Bei dem Ansatz, den die Wissenschaftler verfolgten, gingen sie davon aus, dass die Krankheit mit einem niedrigen Serinspiegel im Blut assoziiert war. Serin ist eine Aminosäure, die in vielen Prozessen im Körper verwendet wird, von der jedoch bislang nicht bekannt war, dass sie die Gesundheit der Makula beeinträchtigen kann.
In der über 15 Jahre laufenden Arbeit zeigen die Forscher nun, dass chronisch niedrige Serinspiegel bei MacTel-Patienten zu einer Akkumulation von toxischen Lipiden (Desoxysphingolipiden) führen, die den Tod von Photorezeptorzellen verursachen.

Davor wusste man zwar, dass Desoxysphingolipide für Neuronen in anderen Körperteilen toxisch seien, bis dato war jedoch nicht bekannt, ob diese Lipide auch bei Augenkrankheiten eine Rolle spielen, so Erstautor Marin Gantner, PhD, Lowy Medical Research Institute.

Niedriger Seringehalt beeinflusst toxischen Lipid-Spiegel

Der Hinweis dazu stammte aus einer Familie, in der zwei Personen sowohl an MacTel als auch an der seltenen hereditären sensorischen und autonomen Neuropathie 1 (HSAN1) leiden. HSAN1 wird durch toxische Desoxysphingolipide verursacht.

Die Forscher führten schließlich bei 13 HSAN1-Patienten umfassende Augenuntersuchungen durch und stellten fest, dass die Mehrheit auch MacTel hatte.
Aufgrund der niedrigen Serinspiegel der untersuchten Patienten mit MacTel und HSAN1 kam man zu dem Schluss, dass dieser die Ursache dafür sein könnte, dass der Körper toxische Lipide bildet, die das Auge schädigen.
Die Wissenschaftler erweiterten schließlich ihre Forschung auf eine breite Population von MacTel-Patienten ohne HSAN1 und stellten fest, dass ein niedriger Seringehalt bei MacTel-Patienten tatsächlich mit hohen Deoxysphingolipidspiegeln korreliert. Bestätigen konnten sie das im Mäuseversuch: Ein niedriger Seringehalt führte bei Mäusen zu erhöhten Deoxysphingolipidspiegeln im Blut, in der Netzhaut sowie in den peripheren Nerven und verringerte die Funktion der peripheren und retinalen Nerven.

Stammzellforschung bestätigt Hypothese

Um ihre Forschungsergebnisse am menschlichen Gewebe zu überprüfen, stellten die Wissenschaftler Organoide der Netzhaut aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) her. Diese ahmen die menschliche Netzhaut nach und ermöglichen es, die Ursache von Netzhauterkrankungen zu untersuchen und die direkte Wirkung von Substanzen auf die menschliche Netzhaut zu testen. So konnten sie bestätigen, dass Desoxysphingolipide für das menschliche Netzhautgewebe toxisch sind.

Weiters erkannte die Forschergruppe, dass das verschreibungspflichtige lipidsenkende Medikament Fenofibrat die Retina-Organoide, die Desoxysphingolipiden ausgesetzt waren, vor dem Tod von Photorezeptorzellen schützt. Fenofibrat stimuliert den Abbau von Desoxysphingolipiden.
Als nächsten Schritt plant man nun herauszufinden, wie groß die Rolle von Desoxysphingolipiden bei der Entstehung von Makulakrankheiten ist und welche Stoffwechselwege für die erhöhten Desoxysphingolipiden in MacTel verantwortlich sind.

Referenz

Gantner ML et al. Serine and Lipid Metabolism in Macular Disease and Peripheral Neuropathy. N Engl J Med. 2019 Sep 11. doi: 10.1056/NEJMoa1815111.

Quelle

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