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Neue Therapieoptionen beim malignen Melanom

Muttermal, HautDas maligne Melanom ist die am häufigsten tödlich verlaufende Hautkrankheit mit weltweit stark steigender Anzahl an Neuerkrankungen. Seine Inzidenz hat sich in den letzten 30 Jahren in Ländern mit hellhäutiger Bevölkerung und intensiver Sonneneinstrahlung mehr als verdreifacht. Eine komplette Heilung ist nur bei rechtzeitiger Diagnose und chirurgischer Resektion möglich. Im Falle einer Metastasierung stellt das Melanom mit einer Fünf-Jahres-Überlebensrate von knapp 10% eine große therapeutische Herausforderung dar.
Lange Zeit galt die konventionelle Chemotherapie mit Dacarbazin (DTIC), deren Wirksamkeit mit einer durchschnittlichen Ansprechrate von 10% bescheiden ist, als Behandlungsstandard. Diese Situation hat sich durch die beeindruckenden Fortschritte im Verständnis der immunologischen und molekularen Pathologie des Melanoms mit der daraus resultierenden Entwicklung von neuen Immun- und zielgerichteten Therapien wesentlich gewandelt.

Immuntherapie mittels Checkpoint-Blockade

Anti-CTLA-4-Antikörper. Ein therapeutischer Durchbruch gelang mit dem Einsatz von immunmodulierenden Substanzen, die spezifische Checkpoint-Moleküle des Immunsystems angreifen. Als Schlüsselmoleküle regulieren sie an kritischen immunologischen Schaltstellen die Aktivität des Immunsystems. Die Immuntherapie mit Ipilimumab war die erste, die eine Verlängerung der Überlebenszeit von metastasierten Melanompatienten zeigte (medianes Gesamtüberleben/OS ca. elf Monate, siehe Tabelle unten). Bei Ipilimumab handelt es sich um einen Antikörper, der sich gegen den hemmenden Rezeptor CTLA-4 (zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen-4) auf der Oberfläche von aktivierten T-Zellen richtet und über die anhaltende Aktivierung von tumorspezifischen T-Zellen eine Verstärkung der T-Zell-vermittelten antitumoralen Immunantwort bewirkt.
In der Zulassungsstudie verlängerte Ipilimumab, verglichen mit dem gp100-Peptid-Vakzin-Arm, das mediane OS von 6,4 auf 10,1 Monate. Das Ein- und Zwei-Jahres-Überleben stieg unter Ipilimumab von 25 auf 46% bzw. von 14 auf 24% an. Nach vier Jahren waren 19% der Patienten, die Ipilimumab erhalten hatten, noch am Leben, im Gegensatz zu 9,6% im Kontrollarm. Ein Ansprechen wurde nur bei einem Teil der Patienten beobachtet, der aufgrund des Fehlens von bekannten Biomarkern nicht genauer definiert werden kann. Die objektive Ansprechrate (ORR) lag bei maximal 15%. Hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) gab es keine signifikanten Unterschiede. Das PFS betrug in allen Gruppen knapp drei Monate.
Diese Diskrepanz zwischen Verlängerung von OS und Nichtbesserung von PFS erklärt sich aus der Wirkungsweise von Ipilimumab, die über Aktivierung des Immunsystems einen körpereigenen Angriff auf die Tumorzellen ermöglicht und somit im Gegensatz zu der Chemotherapie später einsetzt, allerdings mit Effekt auf das langfristige Überleben. Durch die übermäßige Aktivität des Immunsystems können sich unter der Therapie mit Ipilimumab immunvermittelte Nebenwirkungen (immune-related Adverse Effects/irAEs) entwickeln. Darunter erlitten 10– 14% der Patienten schwerwiegende, zum Teil lebensbedrohliche irAEs, die bei frühzeitiger Diagnose und mit entsprechendem Nebenwirkungsmanagement gut beherrschbar waren.

Tabelle

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