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Aktinische Keratosen: Salbe, Löffel, Messer, Säure, Laser, Licht?

Die Aktinischen Keratosen (AKs) sind intradermale Proliferationen von atypischen Keratinozyten, die sich klinisch als rötliche, hautfarbene bis hellbraune Flecken oder als mehr oder weniger verhornte weißliche Papeln oder Plaques an UV-exponierten Hautstellen präsentieren. Meistens sind sie asymptomatisch, können aber gelegentlich jucken oder auch leichte stechende Schmerzen verursachen. (CliniCum derma 4/18)

Lange wurden AKs als harmlose, ästhetisch störende Alterserscheinung betrachtet, bis mehrere Studien den Zusammenhang zwischen Aktinischen Keratosen und dem Entstehen eines Plattenepithelkarzinoms zeigen konnten. Histopathologisch zeigen sich bei den AKs große Ähnlichkeiten mit dem frühen Stadium des Plattenepithelkarzinom (intradermale Proliferation von atypischen Keratinozyten, hohe Mutationsrate des Tumorsuppressorgens p53, chromosomale Aberrationen etc.). Zudem konnte gezeigt werden, dass bei zehn Prozent der Patienten mit AKs im weiteren Verlauf Plattenepithelkarzinome beobachtet werden können.

Eine andere Studie konnte zeigen, dass in der Umgebung eines Plattenepithelkarzinoms sich bis zu 97 Prozent AKs nachweisen lassen. In den europäischen Leitlinien für AKs geht man von einem zehn- bis 20-prozentigen Risiko für die Entstehung eines Plattenepithelkarzinoms aus. Diese Erkenntnisse führten dazu, dass man nun die AKs als eine Frühform des Plattenepithelkarzinoms klassifiziert und sie als ein Carcinoma in situ bezeichnet. Als Risikofaktoren gelten heller Hauttyp (Typ I und II nach Fitzpatrick), chronisch erhöhte Sonnenexposition, Freizeitverhalten (Urlaube, Outdoor-Sport), Alter, mangelhafter Sonnenschutz (Cave vor allem bei Kindern), genetische Störungen (z.B. Xeroderma pigmentosum) und Immunsuppression (z.B. nach Organ-Transplantation). Meistens handelt es sich nicht um ein fokales Geschehen, sondern um eine generelle Veränderung in aktinisch geschädigter Haut, mit klinisch sichtbaren, aber auch klinisch nicht sichtbaren, subklinischen epithelialen Veränderungen. Man spricht deswegen von einer Feldkanzerisierung.

Therapeutische Optionen bei AKs

Welche Therapieform gewählt wird, hängt vom Schweregrad der AKs (Tab. 1), von der Anzahl der Läsionen, Lokalisation, Patientencompliance bei länger dauernden Behandlungsformen, dem Hauttyp und den therapeutischen Möglichkeiten des Zentrums ab. Bei einzelnen Läsionen kann die sogenannte Läsion-gerichtete Behandlung (Tab. 2) durchgeführt werden, bei mehreren klinisch sichtbaren AKs in einer Region wird eher eine flächige Therapie, die Feldtherapie (Tab. 3), empfohlen.

Tangentiale Exzision und Kurettage. Die Entfernung einer AK mit dem scharfen Löffel oder einer Kürette ist eine sehr einfache und kostengünstige Behandlung. Sie kann mit oder auch ohne Lokalanästhesie (LA) durchgeführt werden. Bei der tangentialen Exzision wird die AK in LA mit einem Skalpell flach im Hautniveau scharf abgetragen. Falls nötig, kann eine Blutstillung mit einem Radiofrequenzgerät (RF) erfolgen. Anschließend sollte die Wunde trocken, mit Puder behandelt werden, um eine rasche Krustenbildung zu erreichen (Abb. 1 a–e). Die Kruste schützt die Wunde, und darunter erfolgt eine natürliche feuchte Wundheilung. Die Abheilung erfolgt nach ca. zehn bis 14 Tagen meist narbenlos. Zur Vermeidung von Hyperpigmentierungen sollte danach eine Sonnenschutzcreme mit SPF 50 verwendet werden. Die abgetragenen Läsionen sollen histopathologisch untersucht werden. Diese Methoden eignen sich eher für einzelne Läsionen.

Abb. 1 a–e: Tangentiale Exzision, scharfer Löffel und RF-Koagulation.

Radiofrequenz(RF)-Therapie. Die Keratose wird mit RF koaguliert und dann mit feuchter Gaze mit wischender Bewegung entfernt, anschließend Puderverband. Bei kleinen Läsionen ohne LA möglich, bei größeren AKs sollte eine LA injiziert werden. Die Abheilung erfolgt nach zehn bis 14 Tagen meist narbenlos. Der Nachteil dieser sehr einfachen und kostengünstigen Methode ist, dass durch die Koagulation der Läsion keine histopathologische Untersuchung möglich ist.

Kryotherapie. Bei der Kryochirurgie kommt es durch die kälteinduzierte Gewebsnekrose zu einer selektiven Gewebszerstörung. Durch die extra- und intrazelluläre Eisbildung wird die Zellmembranintegrität irreversibel gestört. Die Rekristallisierung beim Auftauprozess ist sehr wichtig für die irreversible Schädigung. Zusätzlich kommt es durch die Stase der Zirkulation in den kapillären Blutgefäßen zur Ischämie des Gewebes (Tab. 4). Eine Studie hat gezeigt, dass die Vasokonstriktion nach der Kryobehandlung auch nach der Wiedererwärmung noch länger bestehen bleibt und so zur verminderten Mikrozirkulation führt – non freezing cold injury.

Für den Erfolg der Kryotherapie ist es sehr wichtig, dass es zu einem sehr raschen Abkühlen des Gewebes auf eine bestimmte Temperatur unter dem Gefrierpunkt kommt (ca. 100°C pro Minute). Das Auftauen sollte sehr langsam erfolgen (ca. 10°C pro Minute). Die Auftauzeit sollte mindestens doppelt so lange sein im Vergleich zur Einfrierzeit. Bei dickeren oder verhornten Läsionen sollte der Gefrier-Auftau-Zyklus wiederholt werden. Eine Temperatur von mindestens -30°C ist für das Einfrieren des Gewebes notwendig. Durch die Verlängerung der Behandlungszeit (10–30sec) und durch mehrere Zyklen kann die Effektivität gesteigert werden. Es gibt verschiedene Applikationsmethoden: Sprayverfahren oder Kontaktkryotherapie; portable Geräte mit verschiedenen Sonden; Sonden für intraläsionelle Kryotherapie mit Temperaturmessung und gezielte Kryochirurgie mit Stanzen. Als Kälteflüssigkeit wird meistens der flüssige Stickstoff (-195°C) verwendet. Studien belegen gute Wirkung der Kryotherapie bei einzelnen Aktinischen Keratosen.

Bei ausgedehnten Keratosen und starker aktinischer Schädigung wird ein Kryopeeling oder Kryoresurfacing mit der Spraymethode und Air-Brush-Technik durchgeführt. Nachteil ist die mögliche Zerstörung der kältesensiblen Melanozyten mit bleibenden Hypopigmentierungen. Die Methode ist einfach und kostengünstig, die Abheilung meist narbenlos. Es ist in den USA die am häufigsten verwendete Methode zur Behandlung der AKs. Komplikationen nach Kryotherapie sind eher selten und nicht schwerwiegend. Am häufigsten kommt es zu Pigmentstörungen (Hypopigmentierungen>Hyperpigmentierungen). Am Capillitium kann es zu bleibender Alopezie kommen, und am Ohr kann bei zu invasivem Vorgehen der Knorpel nekrotisch werden. Aggressives Behandeln kann zu tiefen Erfrierungen mit Nekrosen und Narbenbildung führen.

Chemisches Peeling. Für die Behandlung der AKs wird vorzugsweise die Trichloressigsäure (TCA) in einer Konzentration von 25 bis 35 Prozent verwendet. Mit einem Wattestäbchen wird die Säure auf die gereinigte und entfettete Haut aufgetragen. Die Ätzung der Haut wird durch ein Weißwerden der Haut sichtbar. Diese Reaktion wird als Frosting bezeichnet und ist ein guter Indikator für die Tiefe der Ätzung. Das Frosting ist bei oberflächlicher Ätzung grauweiß, bei mitteltiefer Wirkung reinweiß und bei tiefer Reaktion gelblichweiß. Dadurch kann man den Endpunkt der Behandlung bestimmen. Die Reaktion ist relativ schmerzhaft bis zum Erreichen des Frostings, danach lässt der Schmerz sofort nach. Durch das Auftragen einer topischen Anästhesie-Creme 30 Minuten vor der Behandlung und durch Handventilatoren kann der Schmerz herabgesetzt werden.

Nach der Behandlung kommt es zu einer mehr oder weniger starken Schwellung, und die Haut verfärbt sich in den folgenden zwei bis drei Tagen bräunlich. Nach fünf bis sieben Tagen kommt es zu einer Exfoliation der Epidermis (Abb. 2 a–c) und narbenlosen Abheilung. Die Hautrötung blasst nach einigen Wochen ab. Strikte Sonnenkarenz und Verwendung von Sonnenschutzcremen mit SPF 50 sind für die Vermeidung von Hyperpigmentierungen von großer Bedeutung. Die Erfolgsrate dieser Methode beträgt ca. 84 Prozent und ist sehr gut für  eine Feldtherapie im Gesicht und am Capillitium geeignet, kann aber auch bei einzelnen Läsionen fokal angewendet werden.

Abb. 2 a–c: AKs vor Peeling mit 35% TCA, Exfoliation nach 4 Tagen und Endergebnis

Ablative Laser. Das Laser Skin Resurfacing als Feldtherapie bei AKs ist die Methode der Wahl im Gesicht und am Capillitium. Vor allem der 10.064nm CO2-Laser mit seinem Absorptionsspektrum im Wasser hat einen sehr guten koagulativen Effekt, sodass es zu keinen oberflächlichen Blutungen kommt. Die Behandlung kann mit topischer Anästhesiecreme in Kombination mit LA und Sedoanalgesie durchgeführt werden. Die thermische Schädigung reicht bis in die obere Dermis, sodass die AKs sehr effektiv entfernt werden können. Beim ersten Pass (Behandlungsdurchgang) wird die Epidermis vaporisiert und kann durch das Reiben mit einer sterilen feuchten Kompresse entfernt werden. Weitere Passes bewirken auch eine Schrumpfung der oberen Dermis, was zu einem zusätzlichen positiven Antiagingeffekt führt.

Die Reepithelisierung erfolgt multizentrisch aus den Hautanhangsgebilden (Talgdrüsen, Haarschäfte) innerhalb von zehn bis 14 Tagen (Abb. 3a, 3b). Die Erfolgsrate bei AKs liegt bei ca. 91 Prozent. Der Remodelling-Effekt der flächigen Abheilung führt zu einer Dickenzunahme der Dermis und dadurch zu einer strafferen Haut. Obwohl vor allem für die Feldtherapie empfehlenswert, kann der CO2-Laser oder der Erbium-Laser auch zur Entfernung von einzelnen Läsionen verwendet werden. Das postoperative Erythem blasst meistens innerhalb von sechs bis acht Wochen ab, kann aber auch einige Monate persistieren. In dieser Phase ist strenger Sonnenschutz zur Vermeidung von Hyperpigmentierungen notwendig. Die Methode ist wegen der Anschaffungskosten eines entsprechenden Lasers nicht unbedingt kostengünstig.

Abb. 3a, 3b: AKs vor und 1a nach CO2-Laser Skin Resurfacing

Photodynamische Therapie (PDT) und Daylight PDT. Bei der PDT wird durch eine geplante phototoxische Reaktion eine gezielte Zerstörung von atypischen Keratinozyten bewirkt. Als phototoxische Substanz dient entweder die 5-Methyl-Aminolaevulinsäure (MAL) oder die Aminolaevulinsäure (ALA). Diese werden im Bereich der AKs aufgetragen, und nach einer Einwirkzeit von zwei bis drei Stunden wird eine Bestrahlung der betroffenen Areale mit einer LED-Lampe mit schmalem Lichtspektrum von 630nm und einer Lichtdosis von 37J pro cm2 durchgeführt. Die Lichtquelle kann auch ein breiteres Lichtspektrum von 570 bis 670nm mit einer Lichtdosis von 170J pro cm2 aufweisen.

Die Behandlungszeit beträgt ca. 20 Minuten. Es kommt zu einer phototoxischen Reaktion zwischen der Lichtquelle und der in den atypischen und proliferierenden Zellen gespeicherten phototoxischen Substanzen (MAL oder ALA) durch Induktion des Protoporphyrin IX. Dadurch kommt es zu einer selektiven Zerstörung und Nekrose der atypischen proliferierenden Tumorzellen. Diese Reaktion wird von den Patienten bei der Feldtherapie als sehr schmerzhaft empfunden. Deswegen muss die Behandlung in LA durchgeführt werden. Als Reaktion auf die Behandlung findet man Rötung, Schwellung, Ödem, Schmerzen, Pusteln und Krusten. Die Abheilung erfolgt in zehn bis 20 Tagen in der Regel narbenlos (Abb. 4a, 4b). Eine Vorbehandlung von hyperkeratotischen AKs durch Kürettage oder Abrasion mit dem Sandpapier verbessert den Behandlungserfolg.

Abb. 4a und b: AKs Oberlippe mit Verkrustung und 1a nach MAL-PDT

Eine Neuerung ist die Daylight-PDT. Dabei wird als Lichtquelle das Tageslicht verwendet. Nach Applikation der MAL oder ALA geht der Patient sofort für zwei Stunden ans Tageslicht. Diese Art von Feldtherapie eignet sich für dünnere Keratosen oder schon vorbehandelte Keratosen als Feldtherapie. Die Beschwerden während der Daylight-PDT sind minimal, und es ist keine LA notwendig. Diese Behandlung kann auch mit speziellen, das Tageslicht simulierenden Lichtquellen durchgeführt werden (simulated Daylight PDT oder SDL-PDT). Folgende PDT-Cremen sind für die Therapie von AKs zugelassen: Metvix®, Alacare®, Ameluz® und Luxerm®.

Topische Therapie

Topische Therapieformen haben den Vorteil, dass der Patient die Behandlung selbst zu Hause durchführen kann. Leider ist dadurch bei manchen Patienten die Compliance nicht so gut. Vor allem dann, wenn eine längere Therapiedauer besteht und wenn es zu Nebenwirkungen kommt. Für die Behandlung mit topischen Präparaten eignen sich flache AKs vom Typ 1 und 2 nach Olsen. Hyperkeratotische AKs sollten vorher vorbehandelt werden (tangentiale Exzision, Kürettage, Peelings, Abrasion).

Diclofenac 3% Hyaluronsaure Gel: ist ein Acrylsäurederivat und hemmt Cyclooxygenase1 und 2. Sowohl COX-1 als auch COX-2 stimulieren die Karzinogenese durch Förderung der Proliferation und der Neoangiogenese und durch Hemmung der Apoptose. Diclofenac hemmt die Proliferation von Tumorzellen. Die Behandlung erfolgt zweimal täglich fokal oder als Feldtherapie über einen Zeitraum von 60 bis 90 Tagen (Solaraze®). Das Präparat wird gut vertragen, es kommt lediglich zu einer leichten Rötung, Juckreiz und Abschuppung. Die Ansprechrate ist 50 bis 80 Prozent.

Imiquimod 5% Creme: ist ein Immune Response Modifier und aktiviert Zytokine (IL-1, IL-6, IL-12, IFN-alpha) sowie TNF-alpha. Die zelluläre Immunität wird gesteigert, und es kommt zu antiviralen und antitumoralen Wirkungen. Die Creme wird dreimal wöchentlich vier bis max. acht Wochen lang im Bereich der Läsionen aufgetragen (Aldara®). Als Nebenwirkungen beobachtet man Juckreiz, Erythem und Brennen. Die Ansprechrate beträgt 55 bis 84 Prozent  Zyclara® 3,75% Creme wird einmal täglich zwei Wochen lang angewendet. Nach einer Pause von 14 Tagen erfolgt ein zweiter Behandlungszyklus.

Ingenolmebutat Gel 150μ/500μ: In der Epidermis führt eine hohe Konzentration von Ingenolmebutat über die Freisetzung von Kalziumionen aus intrazellulären Speichern zu einer Nekrose proliferierender Keratinozyten und Krebszellen. Es kommt zum Zelltod vor allem in Tumorzellen und transformierten Keratinozyten, jedoch signifikant weniger in differenzierten Keratinozyten. Die Behandlung ist sehr kurz und dadurch die Compliance sehr groß. Im Kopfbereich führt man die Behandlung drei Tage lang einmal täglich durch (150μ/g). Am Körper zwei Tage lang einmal täglich (500μ/g); (Picato®). Die Nebenwirkungen sind zum Teil sehr heftig mit Brennen, Rötung, Schwellung, Pusteln, Blasen und Krusten (Abb. 5). Nach zwei bis drei Wochen kommt es zu einer narbenlosen Abheilung. Die Ansprechrate beträgt 87 Prozent.

Abb. 5: Reaktion nach Ingenolmebutat-Therapie

5-Fluorouracil (5-FU): ist ein Pyrimidinanalogon und hemmt die Synthese der RNS und DNS. Als 5%ige Creme wird sie so lange zweimal täglich an den betroffenen Stellen aufgetragen, bis es zu Erosionen kommt (Efudix®). Als Nebenwirkungen finden sich Rötungen, Blasen, Erosionen, Juckreiz, Schmerzen und Ulzerationen. Die Erfolgsrate von 5-FU bei AKs ist 67 bis 96 Prozent.

5-FU (0,5%) mit Salicylsäure (10%): Um die starken Nebenwirkungen von 5%-5-FU zu minimieren, wurde 0,5%ige 5-FU-Creme mit Salicylsäure 10% gemischt. Die Salicylsäure ist ein gängiges Keratolytikum mit breiter Anwendung. Die Studien ergaben gute Ansprechraten dieser Mischung (Actikerall®) von 72 bis 77 Prozent, bei wesentlich milderen Nebenwirkungen.

Zusammenfassung

In der Behandlung der AKs ist die Aufklärung der Patienten über den Zusammenhang von AKs mit dem Plattenepithelkarzinom und dem negativen Einfluss der UV-Strahlen nicht nur auf die Alterung der Haut, sondern auf die mögliche Entwicklung von Hautkrebs von großer Bedeutung. Eine Behandlung der AKs bedeutet gleichzeitig eine Prävention von Plattenepithelkarzinomen. Regelmäßige Hautkontrollen beim Dermatologen sollten zum Standard werden. Die Frage ist, welche Therapie der AKs ist die beste? Es stehen uns derzeit viele effektive Therapieformen zur Verfügung. Hier sollten die individuelle Anamnese, Alter, Gesundheitszustand, familiäre Prädisposition für Hautkarzinome und der aktuelle Hautzustand und Diagnose die Entscheidung erleichtern. Man sollte auch Effizienz und Kosten abwägen! Wichtig ist auch die Aufklärung darüber, dass es trotz guter Therapie Rezidive geben kann und dass die AKs ein chronisches Leiden sind, die man regelmäßig präventiv behandeln muss.

Literatur bei der Verfasserin

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