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ArzneimittelPROFIL Nilotinib Dezember 2011

Die Einführung von Imatinib hat die Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie (CML) revolutioniert. Jedoch finden sich auch unter Imatinib erhebliche Anteile an Patienten mit unzureichendem Therapieansprechen oder Unverträglichkeit des Wirkstoffs, sodass der Einsatz alternativer Therapien erforderlich wird. Als Resistenzmechanismen sind neben einer veränderten Expressionsrate für Transportproteine wie beispielsweise OCT-1 oder P-Glykoprotein (PgP) oder der Amplifikation des Bcr/Abl-Gens für zirka die Hälfte der Patienten Mutationen beschrieben, die Imatinib nicht mehr mit ausreichender Affinität an das Zielmolekül Bcr/Abl binden lassen.
Aus dem Verständnis der Mutationen wurde Nilotinib entwickelt. Durch chemische Modifikation wurde die Passgenauigkeit in die ATP-Bindungstasche signifikant erhöht, sodass Nilotinib eine ca. 30-fach höhere Affinität zu Bcr/Abl besitzt und außer der T315I-Mutation eine Vielzahl der beschriebenen Mutationen abdeckt. Die Targetspezifität von Nilotinib ist mit Ausnahme der höheren Affinität an das Bcr/Abl-Molekül weitgehend mit derjenigen von Imatinib identisch. Auch Nilotinib inhibiert PDGFR (Platelet-Derived Growth Factor-Receptor) und Kit.
Klinisch ist Nilotinib zur Behandlung von Imatinib-resistenter oder -intoleranter CML in der chronischen und der akzelerierten Phase der Erkrankung zugelassen. Zuletzt erfolgte auch die Zulassung für die Erstlinientherapie der CML in chronischer Phase (CML-CP), da sich Nilotinib in einer randomisierten Phase-III-Studie im Vergleich zum bisherigen Goldstandard in dieser Therapielinie, Imatinib, als effektiver und ebenso gut verträglich erwies. Zudem liegen nun bereits Langzeiterfahrungen mit Nilotinib aus den Phase-II-Studien bei Patienten mit Imatinib-Intoleranz oder Imatinib-Versagen vor. Diese zeigen ebenfalls ein exzellentes Therapieansprechen, wobei dies naturgemäß in den fortgeschrittenen Phasen der Erkrankung geringer ist. Zwischen den einzelnen Tyrosinkinaseinhibitoren besteht nur eine minimale Kreuzintoleranz, sodass der Einsatz bei Imatinib- oder Dasatinib-Intoleranz indiziert ist. Zudem erzielt Nilotinib auch als Drittlinienmedikation nach Imatinib- und Dasatinib-Intoleranz oder -Versagen erfreuliche Ansprechraten.

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