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ArzneimittelPROFIL Everolimus Januar 2015

Die Therapie des Hormonrezeptor-(HR)-positiven fortgeschrittenen Mammakarzinoms stellt weiterhin eine große Herausforderung dar. Obwohl zahlreiche endokrine Interventionen zur Verfügung stehen und teilweise gute Überlebenszeiten erzielt werden können, kann bei praktisch allen Patientinnen endokrine Resistenz beobachtet werden. Der Überwindung dieser Resistenz kommt also große Bedeutung bei den Bestrebungen klinischer Forschung zu. Einen möglichen Ansatzpunkt für die Behandlung liefert das „mammalian Target of Rapamycin“ (mTOR), ein Schlüsselenzym innerhalb des PI3K/Akt/mTORSignalwegs.
Die Überaktivierung dieses Signalwegs führt zu einer gesteigerten Zellproliferation und vermehrten Angiogenese und wird zudem als eine der Ursachen für die endokrine Resistenz angesehen, da über diesen Pathway eine vom Östrogen unabhängige Aktivierung des Östrogenrezeptors ausgelöst werden kann. Die Möglichkeit der Hemmung dieses Signalwegs und die damit verbundene Überwindung der endokrinen Resistenz durch Everolimus (RAD001), eines oralen mTOR-Inhibitors, konnte bereits in klinischen Studien gezeigt werden. Seine klinische Wirksamkeit und Sicherheit stellte Everolimus in Kombination mit dem steroidalen Aromatasehemmer Exemestan in der Phase-III-Studie BOLERO-2 unter Beweis. Die finale, unabhängige zentrale Auswertung zeigte ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS; primärer Studienendpunkt) unter Everolimus-Exemestan von 11,0 Monaten, das der Patienten unter Plazebo-Exemestan lag bei 4,1 Monaten. In der Beurteilung durch die Prüfärzte wird das PFS mit 7,8 vs. 3,2 Monaten angegeben. Das PFS wurde unter der Kombinationstherapie Everolimus und Exemestan um das mehr als Doppelte verlängert, in der vordefinierten Subgruppe der Patientinnen, die während oder nach einer (neo-)adjuvanten Therapie ein Rezidiv
bekamen, sogar verdreifacht (15,24 versus 4,21 Monate).
Klare Verbesserungen waren auch bei weiteren sekundären Endpunkten der Studie wie Ansprechrate sowie klinischem Nutzen zu beobachten. Die Lebensqualität der Patientinnen blieb unter Everolimus vergleichbar mit Exemestan-Monotherapie. Die Progression von bereits vorhandenen und die Entwicklung neuer Knochenmetastasen waren unter Kombinationstherapie signifikant geringer. Des Weiteren war das mediane Gesamtüberleben unter Behandlung mit Everolimus und Exemestan um ca. vier Monate verlängert, allerdings statistisch nicht signifikant (31,0 vs. 26,6 Monate für Everolimus-Exemestan vs. Plazebo-Exemestan; p=0,14).
Häufige Nebenwirkungen mit Everolimus sind Stomatitis, nicht infektiöse Pneumonitis und Hyperglykämie, bei denen es sich um einen Klasseneffekt der mTOR-Inhibitoren handelt. In der Regel sind diese mild bis moderat und treten zu Beginn der Therapie auf. Mittels präventiver Maßnahmen, Dosisreduktion oder vorübergehender Unterbrechung der Therapie sind diese Toxizitäten jedoch meist gut beherrschbar.

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