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EASD 2019

Verstehen, was die Betazelle mit Typ-2-Diabetes zu tun hat

Prof. Dr. Steven Kahn (links, im Gespräch mit einem Teilnehmer der RISE-Studie5) hat wesentlich dazu beigetragen, den Zusammenhang zwischen dem Typ-2-Diabetes und den Betazellen zu verstehen. Auf dem EASD-Kongresses in Barcelona hielt er die Claude Bernard Lecture über dieses Thema.

Normale Glukosetoleranz ist die Folge des Zusammenspiels zwischen Betazelle und insulinsensitivem Gewebe. Die Einsicht, dass auch beim Typ-2-Diabetes die Betazelle betroffen ist, setze sich erst langsam durch. (Medical Tribune 40–41/19)

Normale Glukosetoleranz wird aufrechterhalten durch die Fähigkeit der Betazelle, den Insulin-Output an Veränderungen der Glukosetoleranz anzupassen. Diese Fähigkeit der Kompensation hält auch bei zunehmend insulinresistenten Individuen den Blutzucker lange Zeit im Normalbereich. Allerdings hat diese Anpassungsfähigkeit Grenzen. Es kommt zur Dekompensation und damit zum Auftreten von Hyperglykämie.

Das Letzte aus der kranken Betazelle herausquetschen?

Diese Theorie der Genese von Diabetes mellitus Typ 2 klingt heute fast trivial, tatsächlich wurde sie über Jahre langsam anhand von Studiendaten entwickelt, die auf eine wichtige Rolle der Betazell-Dysfunktion bei Typ-2-Diabetes hinweisen. So wisse man heute, dass ein Großteil der mit Typ-2-Diabetes assoziierten Gene mit Betazell-Funktion bzw. -Dysfunktion assoziiert sind, berichtete Prof. Dr. Steven Kahn von der University of Washington am EASD-Kongress in Barcelona.

Kahn und seine Gruppe zeigten in den frühen 1990er Jahren Zusammenhänge zwischen der Insulinsensitivität und verschiedenen die Betazelle betreffenden Parametern und definierten den Oral Disposition Index als Produkt aus Insulin Sensitivity Index und der akuten Insulin-Antwort auf eine Glukose-Belastung (AIRglucose).1 Der Oral Disposition Index erwies sich in der Folge als der beste Prädiktor für die zukünftige Entwicklung eines Typ-2-Diabetes.2 Kahn war auch Erstautor jener berühmten Vergleichsstudie, die unter unterschiedlichen antidiabetischen Monotherapien den Verlauf des HbA1c über mehrere Jahre verglich. Nach fünf Jahren hatten sich die Patienten unter dem Sulfonylharnstoff Glyburid verschlechtert, waren unter Metformin nach anfänglicher Besserung in etwa wieder zum Ausgangswert zurückgekehrt und zeigten nur unter Rosiglitazon eine anhaltende Besserung.3

„Die unterschiedlichen Klassen von glukosesenkenden Medikamenten zeigen unterschiedliche Profile der glykämischen Kontrolle über die Zeit“, erklärt Kahn. Die langfristige Einnahme von Medikamenten, die die Insulinausschüttung anregen, dürfte einen auf die Dauer nachteiligen Effekt auf die Betazell-Funktion haben. Substanzen, die die Insulinsensitivität erhöhen, scheinen im Hinblick auf die Funktion der Betazelle günstiger zu sein. „Es ist vielleicht nicht die beste Idee, aus einer kranken Betazelle das letzte Insulin herauszuquetschen“, kommentiert Kahn. Allerdings ist das Potenzial der Betazell-Protektion bei heutigem Wissensstand begrenzt. Kahn verweist auf die bariatrische Chirurgie als aktuell wirksamste Intervention. Allerdings kommt es auch nach bariatrischen Eingriffen langfristig wieder zu einer Verschlechterung der glykämischen Kontrolle.4 Einen direkten Langzeitvergleich zwischen dem Sulfonylharnstoff Glimepirid, dem DPP4-Inhibitor Sitagliptin, dem GLP1-Rezeptoragonisten Liraglutid sowie Basalinsulin jeweils in Kombination mit Metformin wird die GRADE Studie liefern, die 2013 zu rekrutieren begann.

Chancen auf Betazell-Protektion

Daten zu den langfristigen Chancen auf Betazell-Protektion werden von der Restoring Insulin Secretion (RISE)-Studie erwartet, in die kürzlich diagnostizierte Typ-2-Diabetiker unterschiedlicher Altersgruppen eingeschlossen werden. Bisherige Auswertungen zeigen, dass Jugendliche mit Typ-2-Diabetes ausgeprägtere Insulinresistenz aufweisen als Erwachsene5, die auch auf die Behandlung mit Metformin nicht anspricht. Daraus ergibt sich bei jüngeren Patienten letztlich auch eine schnellere Progression des Betazell-Versagens. Die Hintergründe dieser Unterschiede in der Pathophysiologie des Typ-2-Diabetes in unterschiedlichen Altersgruppen sind unklar. Doch dies ist, so Kahn, bei Weitem nicht die einzige offene Frage. Letztlich werden aktuell die Hintergründe des Betazell-Versagens bei Typ-2-Diabetes noch nicht verstanden, was auch die Entwicklung wirksamer Medikamente erschwert.

1 Kahn SE et al., Diabetes. 1993 Nov; 42(11): 1663–72
2 Utzschneider KM et al., Diabetes Care. 2009 Feb; 32(2): 335–41
3 Kahn SE et al., N Engl J Med. 2006 Dec 7; 355(23): 2427–43
4 Schauer PR et al., N Engl J Med. 2017 Feb 16; 376(7): 641–51
5 RISE Consortium. Diabetes Care. 2018 Aug; 41(8): 1696–1706

51st Claude Bernard Lecture, presented by Steve Kahn, 55th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD); Barcelona, September 2019

Claude-Bernard-Medaille für Kahn

Die von der European Association for the Study of Diabetes (EASD) auf dem Kongress verliehene Claude-Bernard-Medaille ging diesmal an Prof. Dr. Steven Kahn, Professor an der University of Washington School of Medicine und leitender Endokrinologe des VA Puget Sound Health Care Systems, einer Einrichtung, die für die Gesundheitsversorgung von mehr als 110.000 Veteranen im Nordwesten der USA verantwortlich ist. Kahns wissenschaftliche Verdienste liegen in der Erforschung der Rolle der Betazelle beim Typ-2-Diabetes. Seine ersten nunmehr fast 30 Jahre alten Arbeiten dazu haben das Verständnis dieser Erkrankung grundlegend verändert. Kahn ist auch leitender Wissenschaftler der vom NIH finanzierten RISE (Restoring Insulin Secretion ) Study5, die Strategien zur Betazell-Protektion bei Typ-2-Diabetes untersucht.

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