Durvalumab verbessert das progressionsfreie Überleben bei Lungenkrebs im Stadium III

Laut brandneuen Ergebnissen der Phase III PACIFIC Studie, die aktuell beim ESMO 2017 Kongress in Madrid vorgestellt wurden, verbessert Durvalumab das progressionsfeie Überleben bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem Lungenkrebs im dritten Stadium. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift New England Journal of Medicine publiziert. Durvalumab ist ein Anti-PD-L1-Antikörper, der für eine Immuntherapie bei Krebs vielversprechend ist.

Ca. ein Drittel der Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (non-small-cell lung cancer, NSCLC) befinden sich im fortgeschrittenen Stadium III. Die Standardbehandlungsmethode ist eine Platin-basierte Chemotherapie in Kombination mit einer Bestrahlungstherapie, welche ein progressionsfreies Überleben von 8 Monaten ermöglicht, aber nur 15 % der Patienten sind nach 5 Jahren noch am Leben. PACIFIC ist die erste Phase III Studie, die einen Immuncheckpoint-Inhibitor als eine Folgetherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC einsetzt, welche trotz einer platinbasierten Chemo- in Kombination mit einer Strahlentherapie einen Krankheitsfortschritt erlebten. “Es gibt Anzeichen dafür, dass eine Synergie zwischen der Strahlentherapie und einer Immuntherapie, wie mit dem PD-L1 (programmed death-ligand 1) Inhibitor, die Wahrscheinlichkeit auf ein Ansprechen auf die Behandlung erhöht”, sagt der Erstautor Dr. Luis Paz-Ares, Vorsitz des Medical Oncology Department, Hospital Universitario Doce de Octubre, Madrid, Spain. “Deshalb untersuchten wir die Auswirkungen der Hemmung von PD-L1 nach der Standardbehandlung mit Chemotherapie in Kombination mit Bestrahlung.”

Die PACIFIC Studie vergleicht die Folgebehandlung mit dem PD-L1 Inhibitor Durvalumab bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem NSCLC im dritten Stadium, die trotz einer Chemo-/Strahlentherapie keinen Fortschritt zeigten. Die Studie wurde an 235 Zentren in 26 Ländern durchgeführt mit Dr. Scott Antiona vom Moffitt Cancer Center als studienführender Forscher. 713 Patienten wurden 2:1 randomisiert, um entweder 10 mg/kg Durvalumab alle 2 Wochen zu erhalten oder ein Placebo für 12 Monate (Durvalumab n = 473, Placebo n = 236). Für den primären Endpunkt wurden das progressionsfreie Überleben und die Gesamtüberlebenszeit verwendet. Die Resultate der vordefinierten Interimsanalyse nach 14,5 Monaten wurden heute beim ESMO 2017 präsentiert. Die mediane progressionsfreie Überlebensrate war 16,8 Monate beim Durvalumab-Arm und 5.6 Monate beim Placebo-Arm, mit einer Hazard Ratio von 0,52. Die progressionsfreie Überlebensrate nach 12 Monaten lag bei 55,9 % bei Durvalumab-Patienten und 35,3 % bei Patienten, die Placebo erhielten; nach 18 Monaten lag die Rate bei 44,2 % bei der Durvalumab-Gruppe versus 27% bei der Placebo-Gruppe. Paz-Ares sagt: “Durvalumab verminderte die Wahrscheinlichtkeit einer Krankheitsverschlechterung um 48 %. Die Verbesserung war konsistent bei allen Patienten-Subgruppen, die analysiert wurden”. Die sekundären Endpunkte, die Zeit bis zum Tod oder die Entwicklung von Fernmetastasen und die objektive Ansprechrate waren ebenso insgesamt verbessert bei Durvalumab-Subgruppen im Vergleich zu den Placebo-Gruppen. Die Ergebnisse der Gesamtüberlebensraten sind noch nicht ausgereift und werden über eine längere Periode hinweg bei einem Follow-up analysiert. Behandlungsabhängige Nebenwirkungen traten bei 68% der Patienten aus der Durvalumab-Gruppe und bei 53% der Placebo-Patienten auf. Immun-mediierte Nebenwirkungen wurden bei 24 % der Durvalumabpatienten und 8 % der Patienten der Placebogruppe beobachtet. Desweiteren trat eine schwergradige Lungenentzündung (Grad 3/4) bei 3,4 % der Durvalumab-Patienten und 2,6 % der Placebopatienten auf. Ein Behandlungsabbruch aufgrund von Pneumonitis musste bei 6,3 % der Durvalumab – und 4,3 % der Placebo-Patienten vorgenommen werden.

“Insgesamt war ein leichter Anstieg im Bezug auf die Toxizität im Durvalumab-Arm zu beobachten, aber das Auftreten einer schwerwiegenden Toxizität war bei beiden Gruppen gleichermaßen verteilt” sagt Paz-Ares. Weiters fügt er hinzu: “Durvalumab ist eine sinnvolle und gut verträgliche Therapie mit einem tragbaren Sicherheitsprofil, die das progressionsfreie Überleben um 11 Monate verbessert. PD-L1 Hemmung nach einer Chemo- und Bestrahlungstherapie erscheint als eine neue Option für Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem Lungenkrebs im dritten Stadium. Wichtig ist es, die Auswirkung auf das Gesamtüberleben nach einem länger andauernden Follow-up zu beurteilen”.

Dr. Pilar Garrido, Leiterin des Thoracic Tumour Section, Medical Oncology Department, Ramón y Cajal University Hospital, in Madrid/Spanien kommentierte die Ergebnisse für den ESMO 2017: “PACIFIC ist eines der größten klinischen Studien, die Patienten mit unresezierbarem Stadium III-NSCLC rekrutierte. Die Verabreichung von Durvalumab nach Beendigung einer Chemo- und Bestrahlungstherapie verbesserte das progressionsfreie Überleben um das Dreifache im Vergleich zur Placebogruppe, was einen klinisch relevanten Erfolg darstellt. Die Ergebnisse nach 12- und 18 Monaten progressionsfreiem Überleben sind ebenso sehr viel versprechend.” Weiters fügte sie hinzu: “Wichtig ist es nun ein akzeptables Toxizitätsprofil von Durvalumab in diesem Setting aufzuzeigen, bei dem das Auftreten von schweren Nebenwirkungen bei beiden Studienarmen ähnlich ist. Ergebnisse zum Gesamtüberleben werden abgewartet, aber das Ausmaß der Vorteile für das progressionsfreie Überleben unterstützen diese Kombination als eine neue Standardbehandlung für nicht resezierbare Stadium III NSCLC-Patienten, die keinen Fortschritt nach einer Standardbehandlung mit platinbasierter Chemotherapie mit glechzeitiger Strahlentherapie hatten. Weitere Forschung ist erforderlich in Bezug auf die Dauer und das richtige Timing der Immuntherapie, die beste Chemo- und Bestrahlungstherapie, mit der man es kombiniert, und die Auswahl der Patienten, die am wahrscheinlichsten profitieren würden aufgrund der Analyse von prädiktiven Biomarkern”.

Referenzen
1 Abstract LBA1_PR ‘PACIFIC: A double-blind, placebo-controlled Phase III study of durvalumab after chemoradiation therapy (CRT) in patients with Stage III, locally advanced, unresectable NSCLC’
2 Antonia S.J., Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1709937
Clinical trial identification: NCT02125461 (April 25, 2014)