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Nichtangriffspakt im Darm

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen hängen mit einem gestörten Gleichgewicht zwischen Darmflora und dem Immunsystem des Darmes zusammen. Eine Innsbrucker Forschungseinrichtung ist den dahinterliegenden molekularen Mechanismen auf der Spur. (CliniCum 4/17)

Nach Schätzungen leiden bis zu 80.000 Österreicher an einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung (CED), deren mit Abstand häufigste Vertreter Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind. CED können nach derzeitigem medizinischem Kenntnisstand nicht ursächlich behandelt werden. „Das liegt daran, dass wir die Biologie dieser Erkrankungen noch zu wenig verstehen“, erklärt der Innsbrucker Gastroenterologe Ass.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Alexander R. Moschen. Das von ihm geleitete, seit Jahresbeginn tätige Christian-Doppler-Labor für Mukosale Immunologie (CD-Labor MI) soll das Verständnis der Pathophysiologie der CED erweitern, um auf Grundlage dieses Verständnisses neue Behandlungsstrategien und -konzepte zu entwickeln.

Abb. 1: mit bräunlichen Zellen, immunhistochemische Darstellung von IFIH1 in einer entzündeten Dickdarmschleimhaut

Abb. 1: mit bräunlichen Zellen,
immunhistochemische Darstellung von IFIH1
in einer entzündeten Dickdarmschleimhaut

Komplexe Signalkaskaden

Im menschlichen Darm leben Trillionen von Bakterien: unsere Darmflora oder das sogenannte Mikrobiom. Diese Mikroben, die zusammen bis zu zwei Kilogramm auf die Waage bringen, sind integraler Bestandteil unseres Körpers, und sie beeinflussen über ein hohes Maß an Symbiose und Kommunikation den menschlichen Organismus weit über den Darm hinaus. Das Immunsystem des Darmes und das Mikrobiom befinden sich normalerweise in Homöostase, gewissermaßen in einem gegenseitigen Nichtangriffspakt. „Bei CED-Patienten jedoch ist dieses Gleichgewicht gestört“, erklärt Moschen: „Das Immunsystem des Darmes führt eine chronische Abwehrreaktion gegen unsere eigene Darmflora, was zu Bauchschmerzen und Durchfällen und letztlich zu einer dauerhaften Schädigung unseres Darmes führt.“
Bislang wurden mehr als 200 Gene identifiziert, die das Risiko, eine CED zu entwickeln, erhöhen. Eines davon ist das erst kürzlich entdeckte IFIH1-Gen (interferon induced with helicase C domain 1). Dieses Gen codiert für ein Eiweiß – einen intrazellulären Mustererkennungsrezeptor („pattern recognition receptor“) –, der Bestandteile von Erregern wie Bakterien und Viren erkennt und über komplexe Signalkaskaden eine Immunantwort einleitet. In Vorversuchen mit Knockout-Mäusen, denen IFIH1 fehlt, konnten Moschen und sein Team bereits zeigen, dass dieses Eiweiß in der Entzündungsbiologie des Darmes eine wichtige Rolle spielt. „In den intestinalen Epithelzellen – der letzten Front des Immunsystems zwischen den Darmbakterien und dem Körperinneren – wird dieses Eiweiß sehr stark exprimiert“, erläutert der Forscher: „Diese Lokalisation und die bisherigen Forschungsergebnisse sind schon ein Indiz dafür, dass IFIH1 eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der Homöostase spielt.“
„Für die Entzündungsbiologie im Magen-Darm-Trakt spielen sogenannte Entzündungskaskaden eine Rolle“, erzählt Moschen: „Die meisten Therapien, die derzeit bei CED zum Einsatz kommen, blockieren Eiweiße oder Signalmoleküle, die eine Entzündung vermitteln.“ IFIH1 ist aber nicht nur am Anschalten von Entzündungskaskaden in der Zelle beteiligt, sondern dirigiert auch wichtige andere intrazelluläre Prozesse wie die Auslösung von Autophagie. Die Entde­ckung dieses Prozesses, mit dem Zellen eigene Bestandteile abbauen und verwerten – sozusagen die intrazelluläre Müllabfuhr –, wurde im Vorjahr mit dem Nobelpreis belohnt. „Defekte in diesem Eiweiß könnten letztlich dazu führen, dass die intestinalen Epithelzellen zu wenig Autophagie durchführen können“, bekräftigt
Moschen.

Abb. 2: mit gelben Zellen, Fluoreszenz in situ Hybridisierung von Darmbakterien mit einer EUB338 Sonde

Abb. 2: mit gelben Zellen, Fluoreszenz in situ
Hybridisierung von Darmbakterien mit einer EUB338 Sonde

Neue Ansätze

All das soll jetzt im CD-Labor MI eingehend erforscht werden. Die Beschreibung dieser molekularen Mechanismen könnte zu neuen therapeutischen Ansätzen führen, um die Homöostase zwischen Immunsys­tem und Mikrobiom wieder herzustellen. Nicht zuletzt könnten diese Erkenntnisse zu einem neuen Bild von CED führen. „Wahrscheinlich ist Morbus Crohn biologisch gar keine einheitliche Krankheitsentität“, vermutet Moschen: „Vielmehr handelt es sich um ein Spektrum von Erkrankungen, denen unterschiedliche biologische Muster zugrunde liegen.“ In Zukunft könnte die Erkrankung daher in unterschiedliche Typen klassifiziert werden, die es erlauben, die einzelnen Subtypen gezielt zu therapieren – also personalisierte Medizin auch bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen.

Von Mag. Michael Krassnitzer, MAS