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ArzneimittelPROFIL Regorafenib Update 2016

Regorafenib wurde durch gezielte Modifikation von Sorafenib entwickelt und hat ein breiteres antiangiogenetisches Wirkspektrum. Der oral bioverfügbare Multikinaseinhibitor hemmt alle drei VEGF-Rezeptortypen, TIE2-Rezeptoren sowie weitere an Proliferation und Zellüberleben beteiligte Rezeptoren und Kinasen. In der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie CORRECT bei 760 mehrfach vorbehandelten Patienten mit metastasierten Kolorektalkarzinomen verlängerte der Kinasehemmer das mediane Gesamtüberleben signifikant (6,4 vs. 5,0 Monate, p=0,0052). Das Sterberisiko war nach einer aktualisierten Auswertung um 23 Prozent reduziert (Hazard Ratio [HR] 0,77). Dabei erwies sich die Substanz auch nach Versagen anderer VEGF-Therapien inklusive Bevacizumab als wirksam. Außerdem war die Wirksamkeit unabhängig vom KRAS-Mutationsstatus. In der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie CONCUR war das mediane Gesamtüberleben im Regorafenib-Arm um über zwei Monate signifikant verlängert (8,8 vs. 6,3 Monate; HR 0,55; 95% CI 0,40–0,77). Auch das PFS war unter Regorafenib mit 3,2 Monaten versus 1,7 Monaten signifikant länger als im Placebo-Arm (HR 0,31; 95% CI 0,22–0,44; p<0,0001). Die prospektive, einarmige, offene Phase-IIIb-Studie CONSIGN bestätigt die Ergebnisse vorangegangener Studien mit einem medianen, von Prüfärzten ermittelten PFS von 2,7 Monaten bei Patienten unter Regorafenib. Die randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie GRID untersuchte Regorafenib versus Placebo bei 199 Imatinib- und Sunitinib-vortherapierten Patienten mit metastasierten/inoperablen gastrointestinalen Stromatumoren. Regorafenib verlängerte das progressionsfreie Überleben (PFS) um fast vier Monate (4,8 vs. 0,9 Monate, HR 0,27; 95% CI 0,19–0,39; p<0,0001). Die klinisch sehr relevante Tumorkontrollrate, definiert als Remissionen und Stabilisierungen über ≥12 Wochen, war bei Regorafenib-behandelten Patienten verfünffacht (52,6 vs. 9,1%, p<0,0001).

In allen Phase-III-Studien gab es keine vollständigen Remissionen und nur selten partielle Remissionen. Der therapeutische Vorteil beruht daher im Wesentlichen auf einem hohen Anteil an Krankheitsstabilisierungen (41% in der CORRECT-Studie, 71,4% in der GRID-Studie und 51% in der CONCUR-Studie). Häufige, aber meist beherrschbare Nebenwirkungen sind Fatigue, Hand-Fuß-Hautreaktion, Diarrhoe und als klassenspezifischer Effekt der VEGFR-Hemmung Hypertonie. Die Hepatotoxizität der Substanz erfordert ein sorgfältiges Monitoring und gegebenenfalls Therapiepausen und Dosisanpassungen.

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