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Die Cytochrom-P450-Enzyme

MEDIKATIONSMANAGEMENT – TEIL 13

Ob Metabolisierung, Aktivierung, First-Pass-Effekt oder Wechselwirkungen von Arzneistoffen: Die Cytochrom-P450-Enzyme bestimmen maßgeblich, wie eine Arzneimitteltherapie verläuft.

Cytochrom-P450-Enzyme (CYP-Enzyme) kommen beim Menschen vor allem in der Leber (über 90 %), aber auch im Dünndarm, Gehirn, in der Lunge oder Niere vor. Ihre zentrale Bedeutung liegt in der Metabolisierung von Arzneistoffen. Zahlreiche Medikamente werden in der Leber über den in zwei Phasen ablaufenden Prozess der Biotransformation abgebaut:

  • In Phase I wird der Stoff durch Einfügen von polaren funktionellen Gruppen (z.B. OH-Gruppen) hydrophiler und damit nierengängiger gemacht.
  • In Phase 2 wird die entstandene Verbindung mit körpereigenen Substanzen wie etwa Glucuronsäure konjugiert und dann über Nieren oder Galle ausgeschieden.  Die CYP-Enzyme spielen als NADPH-abhängige Monooxygenasen eine wesentliche Rolle in der Phase I und katalysieren den Metabolismus einer Vielzahl exogener, aber auch endogener Sub­strate (z.B. Testosteron, Estradiol). Für den Abbau von Medikamenten besonders bedeutsam sind die Isoenzyme  CYP 3A, 2D6, 2C9,  2C19 und 1A2.

Aktivierung, First-Pass-Effekt oder WW

Die Biotransformation eines körperfremden Stoffs durch ein CYP-Enzym muss jedoch nicht zwangsläufig in einer Inaktivierung des betreffenden Medikaments enden: In manchen Fällen entstehen bei der Umsetzung weitere aktive Metaboliten, die die pharmakologische Wirkung verlängern, in anderen Fällen erreichen Arzneistoffe überhaupt erst durch die Metabolisierung pharmakologische Aktivität. Das Opioid Tramadol beispielsweise muss erst durch CYP 2D6 zu seinem aktiven Metaboliten O-Desmethyl-Tramadol umgewandelt werden, ehe es analgetisch wirksam wird.

Wird dieser Schritt durch einen potenten CYP-2D6-Hemmstoff unterbunden (z.B. durch gleichzeitige Gabe des Antidepressivums Fluoxetin), so bleibt der schmerzlindernde Effekt des Tramadols aus.  Auch Dünndarmzellen exprimieren verschiedene Cytochrom-P450-Enzyme (insbesondere CYP 3A4, aber auch 2C19 und 2D6).  Die frühe Metabolisierung durch diese intestinalen CYP-Enzyme führt zu einem ausgeprägten First-Pass-Effekt mancher Arzneistoffe und ist oft der Grund für eine niedrige orale Bioverfügbarkeit (z.B. Cyclosporin, Indinavir, Erythromycin).

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