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Parvoviren gegen Krebs

Parvoviren können Krebszellen zerstören und werden bereits in einer ersten klinischen Studie als Therapie gegen Glioblastome erprobt. Um sich vermehren zu können, sind die Viren auf ein wichtiges Enzym in der Zelle angewiesen. Anscheinend handelt es sich hier um einen selektiven Mechanismus.

Computergenerierte Darstellung eines Parvovirus H1. © dkfz.de

Computergenerierte Darstellung eines Parvovirus H1. © dkfz.de

Seit 1992 erforschen Wissenschaftler im Deutschen Krebsforschungszentrum Parvoviren, die beim Menschen zwar keine Krankheitssymptome verursachen, jedoch Krebszellen befallen und abtöten. Die Forscher versuchen, mittels Paroviren eine Therapie gegen Glioblastome zu entwickeln. Seit 2011 läuft in der Neurochirurgischen Universitätsklinik Heidelberg eine klinische Studie, in der die Sicherheit einer Therapie mit dem Parvovirus H1 erprobt wird.

Um sich vermehren zu können, sind die Viren auf ein wichtiges Enzym in der Zelle angewiesen. Die Heidelberger Forscher entdeckten nun, dass es Parvoviren in gesunden humanen Zellen nicht gelingt, dieses Enzym zu aktivieren. Bei Gliomen ist das Enzym allerdings häufig dauerhaft aktiv, wodurch sich die Viren vermehren und dadurch Krebszellen zerstören können. Dieser Vorgang erklärt die natürliche Selektivität der Viren für Krebszellen und lässt Tumorpatienten identifizieren, die von einer Parvovirus-Therapie profitieren können.

Laut dem Virologen Jürg Nüesch waren lange die Details der biologischen Selektivität der Viren nicht verstanden. Dies zu wissen sei aber bedeutsam, da die Viren möglicherweise schon bald eine Rolle in der Krebsmedizin spielen könnten.

Um ihren Lebenszyklus in der Zelle zu vervollständigen und die nächste Virengeneration hervorzubringen, sind die Viren auf die Aktivität der Kinase PDK1 angewiesen. Nüesch und seine Kollegen Séverine Bär und Jean Rommelaere entdeckten nun, dass in Zellen von Mäusen, die zu den natürlichen Wirten des Parvovirus H1 gehören, das Virus die PDK1 über einen Wachstumsfaktor-unabhängigen, internen Weg aktivieren kann. Dabei hilft der Enzymkomplex PKCη/Rdx, der eine Phosphatgruppe auf einen ganz bestimmten Baustein der PDK1 überträgt und sie dadurch aktiviert.

In normalen menschlichen Zellen kann das Virus PDK1 auf diesem alternativen Weg nicht aktivieren. Statteten die Forscher diese Zellen in der Kulturschale jedoch mit einer dauerhaft aktivierten PDK1 aus, wurden sie für die Virusinfektion und Virusvermehrung empfänglich. In 36 Prozent von 70 untersuchten Glioblastom-Gewebeproben ist die PDK1 schon von vornherein phosphoryliert und damit dauerhaft aktiviert.

Für Krebszellen ist eine ständig aktivierte PDK1 biologisch sinnvoll, denn damit sind sie von Wachstumsfaktoren unabhängig. Das wiederum nützen die Parvoviren für ihre Zwecke aus. Nüesch und sein Team konnte eine molekulare Ursache für die natürliche Selektivität finden und mit der PDK1-Phosphorylierung einen Biomarker entdecken, der vorhersagt, bei welchen Tumoren eine Parvovirus-Therapie überhaupt anschlagen kann.

Junwei Li, Serena Bonifati, Georgi Hristov, Tiina Marttila, Severine Valmary-Degano,Sven Stanzel, Martina Schnölzer, Christiane Mougin, Marc Aprahamian, Svitlana P. Grekova, Zahari Raykov, Jean Rommelaere und Antonio Marchini
Synergistic combination of valproic acid and oncolytic parvovirus H-1PV as a potential therapy against cervicaland pancreatic carcinomas
EMBO Molecular Medicine, Volume 5, Issue 10, pages 1537–1555, October 2013, DOI: 10.1002/emmm.201302796

Séverine Bär, Jean Rommelaere, and Jürg P.F. Nüesch
PKCη/Rdx-driven Phosphorylation of PDK1: A Novel Mechanism Promoting Cancer Cell Survival and Permissiveness for Parvovirus-induced Lysis
Plos Pathogen 2015, DOI: 10.1371/journal.ppat.1004703

Quelle: Deutsches Krebsforschungszentrum