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Vielversprechende Immuntherapie gegen Rhabdomyosarkome

Da trotz aggressiver Hochdosistherapien die Fünf-Jahres-Überlebensrate bei Kindern mit Rhabdomyosarkomen nur 30 bis 60 Prozent beträgt, machten sich Forscher der Universitäten Gießen und Aachen auf die Suche nach neuen Therapieansätzen. Sie entwickelten ein Antikörper-basiertes Therapiekonzept, das sich speziell gegen das häufigste, maligne Weichteilsarkom bei Kindern richtet.

Universitätsklinikum Gießen

Universitätsklinikum Gießen

Das hoch maligne Rhabdomyosarkom, eine maligne Neoplasie der quergestreiften Skelettmuskulatur, kann zwar auch bei Erwachsenen auftreten, bei Kindern und Jugendlichen unter 15 Jahren ist es aber der häufigste Weichgewebstumor.

Antikörper-basiertes Behandlungskonzept

Die Arbeitsgruppe um Stefan Gattenlöhner und Stefan Barth synthetisiere Immuntoxin, das in Zellkulturversuchen und im Tiermodell eine spezifische, hohe Tumortoxizität zeigte. Darauf aufbauend humanisierten die Forscher das Immuntoxin und erhöhten die Expression des Tumorantigens. Diese Art der Humanisierung verhindert mögliche Resistenzen gegen die Antikörper, während die medikamentös erzeugte Expression des Tumorantigens die Effizienz der Therapie erhöht.

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Das beim Menschen natürlicherweise vorkommende Enzym Granzym B aus der Gruppe der Serinproteasen wurde zur vollen Humanisierung des Immuntoxins eingesetzt, da auf diese Weise unerwünschte Immunisierungen von Patienten gegen allogene therapeutische Antikörper, die zu einer Resistenz und damit zum Therapieversagen führen können, unterbunden werden können. Immuntolerante therapeutische Antikörper gestatten einen wiederholten Einsatz über einen längeren Zeitraum, was die Voraussetzung für eine niedrig dosierte Langzeittherapie ist, mit der eine minimale Resttumorerkrankung verhindert beziehungsweise sogar eliminiert werden kann.

Da die Höhe der Expression des Antigens, gegen das der Antikörper gerichtet ist, sowie eine verbesserte Spezifität und Bioverfügbarkeit eines therapeutischen Antikörpers von entscheidender Bedeutung für die Therapieeffizienz sind, testeten die Wissenschaftler in einer zweiten Projektphase Substanzen, die aufgrund ihrer biochemischen Struktur und ihres bekannten Wirkspektrums eine mögliche Induktion der Expression der Gamma-Untereinheit des fetalen Acetylcholinrezeptors erwarten ließen. Hier bewirkte die Verabreichung von Forskolin, einer im Harfenstrauch Plectranthus barbatus vorkommenden, chemischen Verbindung, die als nichtselektiver Stimulator der Isoenzyme der Gruppe der Adenylylcyclasen in der Herz-, Gefäß- und Thrombosebehandlung diskutiert wird, eine signifikante Erhöhung der Rezeptorexpression von über 50 Prozent.

Gattenlöhner zufolge erscheint ein additiver Einsatz bei Rhabdomyosarkomen im Rahmen einer Antikörper-basierten Immuntherapie realistisch. Die Arbeitsgruppen um Gattenlöhner und Barth bereiten nun eine klinische Phase-1-Studie zur Etablierung einer effizienten Immuntherapie gegen die nach wie vor prognostisch ungünstige Tumorgruppe der Rhabdomyosarkome vor.

 

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Quelle: Wilhelm Sander-Stiftung