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So bauen Mikroben starke Antibiotika

US-Forscher erzielten einen Durchbruch im Verständnis, wie die Natur ein leistungsfähiges Antibiotikum erzeugen kann. Die Entdeckung löst ein Jahrzehnte altes Geheimnis und eröffnet neue Wege der Erforschung tausender ähnlicher Moleküle, von denen etliche medizinisch sinnvoll sein könnten.

In der Zeitschrift „Nature“ berichten Wissenschaftler, dass ihnen ein Durchbruch im Verständnis, wie ein leistungsfähiges Antibiotikum in der Natur erzeugt wird, gelungen ist.

Manuel A. Ortega, Wilfred van der Donk, Yue Hao, Satish Nair und Mark Walker:

Manuel A. Ortega, Wilfred van der Donk, Yue Hao, Satish Nair und Mark Walker beschäftigten sich mit Lantibiotika, einer Klasse von Peptid-Antibiotika, die eine oder mehrere Thioether-Bindungen enthalten. Das Lantibiotikum Nisin ist ein antimikrobielles Peptid, das weithin als Nahrungsmittelkonservierungsmittel zur Bekämpfung von durch Lebensmittel übertragene Pathogene verwendet wird.

Ein Wissenschaftler-Team der University of Illinois at Urbana-Champaign konzentrierte sich auf eine Klasse von Verbindungen, die Dutzende antibiotische Eigenschaften beinhaltet. Die berühmteste von ihnen ist Nisin, ein natürlicher Bestandteil der Kuhmilch, der im Labor synthetisiert werden kann und Lebensmitteln als Konservierungsmittel zugesetzt wird. Nisin wird seit den späten 1960er-Jahren genutzt, um Krankheitserreger in Lebensmitteln zu bekämpfen.

Die Sequenz des Nisin-Gens ist seit langem bekannt, es ist auch möglich, das Peptid, das von diesem Gen kodoiert ist, zu bauen. Allerdings vollzieht das Peptid, nachdem es hergestellt wurde, mehrere Modifikationen in der Zelle und bekommt so letztlich eine andere Form und Funktion. Forscher versuchten mehr als 25 Jahre lang zu verstehen, wie diese Änderungen auftreten.

Die Chemieprofessoren Wilfred van der Donk und Satish K. Nair fanden mit ihrem Team heraus, dass spezielle Enzyme Knoten in das Peptid knüpfen oder das Peptid zyklisch machen. Im Fall von Nisin entfernt das Enzym Dehydratase Wasser, um dem Antibiotikum seine endgültige, dreidimensionale Form zu verleihen. Dies ist der erste Schritt bei der Umwandlung des Peptids in eine Struktur mit fünf Ringen.

Die Ringe tragen wesentlich zu der antibiotischen Funktion von Nisin bei: Zwei von ihnen stören die Konstruktion von Bakterienzellwänden, während die anderen drei Löcher in die Bakterienmembranen stanzen. Diese doppelte Wirkung ist besonders wirksam, so dass es viel für Mikroben schwieriger wird, Resistenzen gegen das Antibiotikum zu entwickeln.

Frühere Studien zeigten, dass die Dehydratase an der Herstellung dieser Modifikationen beteiligt ist. Es konnte zuvor jedoch nicht festgestellt werden, wie dies gelingt. Durch diese Wissenslücke wurde die Entdeckung dutzender ähnlicher Verbindungen verhindert, die bei der Bekämpfung durch Lebensmittel übertragbarer Krankheiten oder mikrobieller Infektionen Anwendung finden könnten.

Durch einen mühevollen Prozess der Beseitigung stellte Manuel Ortega, Doktorand im Labor von van der Donk, fest, dass die Aminosäure Glutamat für die Transformation von Nisin essenziell ist. Die Forscher entdeckten, dass die Dehydratase einerseits Glutamat zu dem Peptid Nisin hinzufügt und andererseits das Glutamat eliminiert. Nun war noch die Frage zu klären, wie ein Enzym für zwei unterschiedliche Tätigkeiten verantwortlich sein kann.

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Um dies beantworten zu könne,n visualisierte Yue Hao, ebenso Doktorand im Labor von Nair, mittels Röntgenkristallographie, wie die Dehydratase das Peptid Nisin bindet. Die Forscherin fand dabei heraus, dass das Enzym mit dem Peptid in zweierlei Hinsicht in Wechselwirkung tritt: Es erfasst einen Teil des Peptids und hält diesen fest, während ein anderer Teil der Dehydratase mithilft, die Ringstrukturen zu installieren. Nair zufolge verhält sich ein Teil des Nisin-Vorläuferpeptids ruhig, ein anderer ist flexibel, wobei der flexible Teil jener ist, in dem die Chemie zutage tritt.

Ortega machte noch eine weitere, überraschende Entdeckung: Die Transfer-RNA – ein Molekül, das am besten für seine Rolle bei der Proteinproduktion bekannt ist – liefert das Glutamat, welches der Dehydratase ermöglicht, das Nisin in seine endgültige, aktive Form zu bringen.

Van der Donk erklärte, dass im Rahmen dieser Studie eine Menge von Fragen gelöst werden konnten. So konnte geklärt werden, wie die Dehydratation auf chemischer Ebene arbeitet. Es habe sich Donk zufolge auch herausgestellt, dass die Natur eine ziemlich große Anzahl von Naturprodukten birgt, von denen etliche therapeutisches Potential besitzen.

Manuel A. Ortega, Yue Hao, Qi Zhang, Mark C. Walker, Wilfred A. van der Donk, Satish K. Nair
Structure and mechanism of the tRNA-dependent lantibiotic dehydratase NisB
Nature, Published online 26 October 2014 ; DOI: 10.1038/nature13888

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Quelle: University of Illinois at Urbana-Champaign