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Radiologie und Genetik verbinden

Am Rande des europäischen Radiologenkongresses ECR in Wien führten wir mit Prof. Hans-Ulrich Kauczor, dem Vorsitzenden des Research Committees der European Society of Radiology (ESR), das folgende Gespräch zum Thema Personalisierung in der Medizin.


Personalisierte, also patientenzentrierte Medizin ist in aller Munde. Eine zentrale Rolle spielen dabei die „Omics“, also Genomics, Proteomics und Metabolomics. Daneben dürfe jedoch auch die Bedeutung der Bildgebung im Rahmen einer besser auf den individuellen Patienten abgestimmten Medizin nicht vergessen werden, betont Univ.-Prof. DDr. Hedvig Hricak vom Weill Medical College of Cornell University, die auch mit dem Begriff der personalisierten Medizin nicht glücklich ist: „Als Ärzte praktizieren wir immer personalisierte Medizin, schon dadurch, dass wir einem bestimmten Patienten eine bestimmte Therapie verschreiben. Ich würde also lieber von Precision Medicine sprechen. Die Präzision liegt darin, dass sich Präzisionsmedizin an Biomarkern orientiert und so auf einen individuellen Patienten zugeschnitten werden kann.“ Eine wichtige Voraussetzung dafür hat die Sequenzierung des menschlichen Genoms geliefert. Bildgebung bringt dazu wieder den Phänotyp ins Spiel. Prof. Hricak: „Wenn wir mit der Personalisierung weiterkommen wollen, müssen wir die Omics und das Imaging, also Genotyp und Phänotyp, zusammenbringen.“

Nicht auf den Phänotyp vergessen

Die Bildgebung ist, so Univ.-Prof. DDr. Gabriel P. Krestin, Leiter der Abteilung für Radiologie am Erasmus MC, University Medical Center in Rotterdam, eine entscheidend wichtige Ergänzung zu den „Omics“ weil es auf dem Weg vom Genom über das Epigenom, Transkriptom und Proteom bis hin zu spezifischen Endophänotypen und deren Erkrankungen noch sehr, sehr viele Fragezeichen gibt. Mit anderen Worten: Der Weg vom Gen zur Krankheit wird nur in den allerwenigsten Fällen vollständig verstanden. „Wir sind mit unseren Bildern viel näher an der Erkrankung als die Omics-Information. Es ist hochinteressant, die Informationen über den Phänotyp, die in der Bildgebung gewonnen werden, mit den Informationen der Omics zu vergleichen und zu sehen, ob wir damit Krankheiten besser vorhersagen oder Einblicke in die Pathophysiologie gewinnen können“, sagt Prof. Krestin. Selbstverständlich wurde dafür auch bereits das passende Etikett gefunden: Imageomics, die Suche nach Assoziationen zwischen Daten der Bildgebung und genetischer Information. Auch andere Bezeichnungen existieren. So zum Radiogenomics, was insofern problematisch ist, als darunter auch „Radiation Genomics“ verstanden werden kann, was die Untersuchung des genetischen Einflusses auf das Outcome von Radiotherapie bezeichnet.

Genomweit nach Kandidaten-Genen suchen

Eine wichtige Ausgangsbasis für Imageomics sind die sogenannten Genome Wide Assoziation Studies. (GWASs). Dabei handelt es sich auch wissenschaftstheoretisch um einen ungewöhnlichen Ansatz. Während man üblicherweise nämlich hypothesengeleitet (top down) vorgeht, versucht man mit einer GWAS einfach möglichst viel Information auf einmal einzufangen. Bildlich gesprochen ersetzt man den Angelhaken also durch ein Schleppnetz. Für eine GWAS benötigt man ein möglichst großes Kollektiv von Menschen, die unter einer bestimmten Erkrankung leiden. Die Fragestellung lautet schlicht: Gibt es einen statistischen Zusammenhang zwischen der Krankheit und einzelnen Genen aus dem gesamten Genom der Betroffenen. Aufgrund der meist hohen Zahl von Probanden kann eine GWAS auch schwache Korrelationen zutage bringen. Diese Strategie steht erst seit wenigen Jahren zur Verfügung und erlebt gegenwärtig – ungeachtet gewisser Limitationen – einen echten Boom und wird auf eine Vielzahl von Indikationen angewandt. Prof. Krestin: „Man bekommt dann meist signifikante, aber sehr schwache Korrelationen zwischen genetischen Merkmalen und der Erkrankungen. Aufgrund der geringen Effekte, die bei den GWAS üblicherweise herauskommen, haben wir keine Möglichkeit, vorherzusehen, welche der Personen mit einer bestimmten Mutation krank werden und welche nicht.“ Interessant wird es, wenn sich die Ergebnisse von GWAS mit Befunden aus der Bildgebung korrelieren lassen. Dies stelle in der Praxis jedoch eine erhebliche Herausforderung dar. Man könne versuchen bestimmte Auffälligkeiten in der Bildgebung mit den Ergebnissen der GWAS in Beziehung zu setzen. Prof. Krestin: „Ein Problem liegt schon darin, dass wir mit den modernen Techniken der Bildgebung nicht genügend Probanden erfassen können. Nicht einmal eine große, populationsbasierte Studie mit 10.000 Teilnehmern würde genügend Daten liefern. Man muss also Daten aus verschiedenen Studien zusammenfassen. Dabei gibt es allerdings Probleme mit der Kompatibilität der Daten. Internationale Netzwerke wie das CHARGE Konsortium, das ENIGMA Konsortium oder das IMAGEN Konsortium sollen für Vereinheitlichung sorgen und anhand ausreichender Datenmengen Resultate produzieren. Erste Ergebnisse wurden bereits publiziert. So konnte das CHARGE Konsortium zeigen, dass es eine signifikante Assoziation zwischen einer Mutation an Chromosom 17 und dem Auftreten von Läsionen in der Weißen Substanz besteht. (1)

Kopfgröße und Alzheimer-Risiko?

Mittlerweile wurden auch das intrakranielle Volumen, das Parenchym-Volumen des Gehirns und das Volumen des Hippocampus mit bestimmten genetischen Mutationen (SNPs) in Verbindung gebracht. Krestin weist besonders auf eine Arbeit hin, die einen Zusammenhang zwischen den Genen 6q22 und 17q21 mit dem intrakraniellen Volumen fand. Prof. Krestin: „6q22 hat mit der Körpergröße zu tun. Insofern erstaunt die Assoziation nicht, denn es ist naheliegend, dass größere Menschen auch ein größeres Gehirn haben. 17q21 wird allerdings in Verbindung mit Tau und Progranulin gebracht, die beide mit neurodegenerativen Erkrankungen zu tun haben. Es gibt also eine Assoziation zwischen Alzheimer und Kopfgröße.“ Da die Kopfgröße am Beginn des Lebens das Wachstum des Gehirns beeinflusst, könnte es einen Zusammenhang zwischen dem Gehirnwachstum in der Kindheit und einer neurodegenerativen Erkrankung im höheren Lebensalter geben. (2) Auch die Größe des Hippocampus wurde mit bestimmten SNPs an zwei Loci an Chromsom 12 in Verbindung gebracht. Dies gelte sowohl bei älteren als auch bei jüngeren Menschen und zeige vor allem, dass ein kleiner Hippocampus beim älteren Menschen in erster Linie einen genetischen Hintergrund haben dürfte. Diese genetischen Variationen könnten auch eine Rolle in der Entwicklung von Demenzerkrankungen spielen. Wobei Krestin ausdrücklich darauf hinweist, wie kompliziert die Sachlage hier ist. Denn es gibt zwar eine klare Assoziation von geringem Hippocampus-Volumen mit dem Alzheimer-Risiko, jene Gene, die mit einem kleinen Hippocampus zu tun haben, zeigen jedoch keine Assoziation mit Alzheimer. Wir kennen die Zusammenhänge also noch nicht.“ (3)

Nicht nur im Gehirn-Imaging werden die Ergebnisse von GWAS mit Phänotypen korreliert. Dies wurde mittlerweile beispielsweise auch für Verkalkungen von Koronararterien durchgeführt. Generell läge die Stärke der GWAS nicht in ihrer prädiktiven Power, sondern in der Chance, neue pathologische Pathways zu identifizieren.
Auch Muster in der Bildgebung von Malignomen werden mittlerweile mit genetischen Daten verknüpft. Dazu werden einerseits genetische Profil des Tumors und andererseits dessen Eigenschaften in der Bildgebung (Größe, Tumorrand, Dichte etc.) analysiert. Diese Daten können miteinander korreliert werden. Für einige Tumoren wie z.B. das Glioblastom, das Lungenkarzinom oder das Leberzellkarzinom konnten so bereits wertvolle Informationen gewonnen werden. Das Ziel ist, anhand der Bildgebung auf die genetischen Eigenschaften des Tumors und dessen Prognose schließen und daraus therapeutische Konsequenzen ableiten zu können.

Koordination durch die ESR

In Zukunft wird sich die Forschung drauf konzentrieren, eine möglichst große Menge an Informationen für das Verstehen von häufigen Krankheiten bereitzustellen. „Wir werden bildgebungsbasiertes Phänotyping und Genomdaten zusammen mit klinischen Daten der Patienten in Bildgebungs-Biobanken zusammenführen“, so Prof. Hans-Ulrich Kauczor aus Heidelberg, der Vorsitzende des Research Committees der European Society of Radiology (ESR). Um den Beitrag der Radiologie zur personalisierten Medizin hervorzuheben, hat die European Society of Radiology (ESR) eine Arbeitsgruppe zu diesem Thema gegründet, um die gemeinsamen Aktivitäten mit der European Alliance for Personalised Medicine und der European Association for Predictive, Preventive and Personalised Medicine zu koordinieren. Die Arbeitsgruppe wird auch ein Update zu einem ursprünglich 2011 veröffentlichten White Paper über medizinische Bildgebung in der personalisierten Medizin herausgeben.
Prof. Kauczor blickt aber bereits noch ein Stück weiter in die Zukunft und hebt dabei die besondere Rolle der Radiologie hervor: „Bedingt durch den Fokus auf verschiedene Aspekte der Omic-Technologie, werden die richtige Beurteilung des Phänotyps und der Lokalisation einer krankhaften Veränderung derzeit unterschätzt. Auch ist die Bildgebung unerlässlich geworden im Bereich der Gewebeentnahme, die ja die Grundlage für das molekulare Profiling darstellt. Die Kombination von Phänotypbestimmung auf Bildgebungsbasis und Genomanalyse durch Radiogenomik bietet einen umfassenden Zugang in der personalisierten Medizin. In einem nächsten Schritt werden personalisierte diagnostische Bildgebung und therapeutische Herangehensweisen via Theranostik integriert werden.“

Quelle: New Horizons Session und Pressekonferenz im Rahmen des Europäischen Radiologenkongresses ECR von 6. bis 10. März 2014 in Wien

1) Fornage M et al. Genome-wide association studies of cerebral white matter lesion burden: the CHARGE Consortium Ann Neurol. Jun 2011; 69(6): 928–939. Zum kostenlosen Volltext

2) Ikram MA et al. Common variants at 6q22 and 17q21 are associated with intracranial volume. Nat Genet. 2012 Apr 15;44(5):539-44. Zum kostenlosen Volltext

3) Bis JC et al. Common variants at 12q14 and 12q24 are associated with hippocampal volume. Nat Genet. 2012 Apr 15;44(5):545-51. Zum kostenlosen Volltext