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Neues neurologisches Krankheitsbild bei Kindern entdeckt

Im Vorjahr wurde an CLP1 Kinase-toten Mäusen eine neuromuskuläre Erkrankung mit einem Verlust der motorischen Nervenzellen und Muskellähmung gezeigt. Mit Humangenomanalysen konnte nun eine CLP1 homozygote Missense-Mutation (p.R140H) in fünf unabhängigen Familien identifiziert werden. Die Betroffenen entwickeln schwere motorisch-sensorische Mängel, eine kortikale Dysgenese und Mikrozephalie. Die Daten verdeutlichen ein neurologisches Syndrom, das durch CLP1 Mutationen definiert ist, die das tRNA-Splicing beeinträchtigen. Die Arbeit unterstützt die Clan Genomik-Hypothese.

Links das Gehirn einer gesunden Maus, rechts das unterentwickelte Gehirn (Mikrozephalus) einer Maus mit einer Mutation im Gen CLP1.

Links das Gehirn einer gesunden Maus, rechts das unterentwickelte Gehirn (Mikrozephalus) einer Maus mit einer Mutation im Gen CLP1.

Ein internationales Team, darunter Forscher des Instituts für Molekulare Biotechnologie (IMBA) der Österreichischen Akademie der Wissenschaften, fand ein neues neurodegeneratives Syndrom bei Kindern, das mit Störungen in Gehirn und peripherem Nervensystem einhergeht. Ursache ist eine Mutation des Gens CLP1, dessen Beteiligung an menschlichen Krankheiten noch nie zuvor bewiesen wurde.

Im letzten Jahr hatten Wissenschaftler des IMBA aus den Gruppen um Josef Penninger und Javier Martinez einen Mechanismus in der Maus entdeckt, der Nervenzellen absterben lässt. Der Mechanismus beruht auf einem Gendefekt des Gens CLP1 und ist die Basis einer Reihe neurodegenerativer Erkrankungen, bei denen Muskelschwäche und Lähmungen auftreten, die oft zum Tod führen (Nature, 2013).

 Institut für Molekulare Biotechnologie

Eine große, internationale Studie unter Federführung von
Josef Penninger vom IMBA in Wien und vom Baylor College
of Medicine in Houston beschäftigte sich mit der RNA-Kinase CLP1.

Univ.-Prof. Dr. Siegfried Trattnig von der  Universitätsklinik für Radiologie und Nuklearmedizin an der Medizin zufolge konnte zunächst gezeigt werden, dass CLP1-kinase-defiziente Mäuse neuromuskuläre Störungen mit Verlust der Motorneuronen und mit Muskellähmungen entwickeln. „Diese Mäuse entwickelten auch eine Mikrozephalie und ein vermindertes Hirnvolumen aufgrund des beschleunigten Zelltodes.“ Mit Hilfe eines Micro-Imaging-Systems konnten die Wissenschafter an der MedUni Wien einen exakten Blick ins Gehirn der Tiere werfen.

Die bei Mäusen entdeckte Mutation wurde nun im gleichen Gen bei elf Kindern aus fünf Familien entdeckt. Die Kinder litten an neurologischen Störungen, die von den Ärzten nicht zugeordnet werden konnten.

Wissenschaftler des Baylor College of Medicine in Texas unter der Leitung von James Lupski sequenzierten die Genome der Kinder und stellten fest, dass eine Mutation im Gen CLP1 für die neurologische Störung verantwortlich war. Ebenso wie die Mäuse mit dem Gendefekt kamen auch die Kinder scheinbar „normal“ auf die Welt, doch bald wurden sensorische Defekte, ein Microcephalus und eine Störung der Muskelfunktion festgestellt.

Der Gendefekt bei CLP-1 führt offenbar im Zellstoffwechsel zu einer Störung der Bildung von für die Proteinproduktion notwendiger RNA.

Da alle Vorfahren der Familien aus einem Clan in der Türkei stammen, stützt die Entdeckung dieser Genmutation die im Jahr 2011 von US-amerikanischen Forschern entwickelte These der „Clan Genomik“.

Karaca E, Weitzer S, Pehlivan D, Shiraishi H, Gogakos T, Hanada T, Jhangiani SN, Wiszniewski W, Withers M, Campbell IM, Erdin S, Isikay S, Franco LM, Gonzaga-Jauregui C, Gambin T, Gelowani V, Hunter JV, Yesil G, Koparir E, Yilmaz S, Brown M, Briskin D, Hafner M, Morozov P, Farazi TA, Bernreuther C13, Glatzel M, Trattnig S, Friske J, Kronnerwetter C, Bainbridge M, Gezdirici A, Seven M, Muzny DM, Boerwinkle E, Ozen M; Baylor Hopkins Center for Mendelian Genomics, Clausen, Tuschl T, Yuksel A, Hess A, Gibbs RA, Martinez J, Penninger JM, Lupski JR
Human CLP1 Mutations after tRNA Biogenesis, affecting both peripherale and central nervous system function
Cell, 2014 Apr 24;157(3):636-50, doi: 10.1016/j.cell.2014.02.058

Quelle: IMBA, MedUniWien