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Unerwünschte Arzneimittelwirkungen: Venöse Thromboembolien unter Psychopharmaka

BlutVenöse Thromboembolien (VTE) beinhalten tiefe Venenthrombosen (TVT) und Pulmonalarterienembolien (PAE). Sie sind multikausale Geschehen, begünstigt durch genetische und erworbene Risikofaktoren sowie einer eventuell erhöhten Thromboseneigung (Thrombophilie). Die Rolle von Psychopharmaka wurde in zahlreichen Studien untersucht.

Erste Fallberichte thromboembolischer Ereignisse unter Antipsychotika (AP) gab es 1953 in Deutschland, kurz nach Entdeckung und klinischer Anwendung von Chlorpromazin. In einer Vergleichsanalyse der Zeiträume 1958– 1961 mit 1915–1922 zeigte sich eine dreifache Zunahme der Thromboseinzidenz unter psychiatrischen und neurologischen Patienten (Mahmodian et al., 1963). Zwischen 1966– 1984 wurde in mehreren Autopsie-Studien eine erhöhte VTE-Rate unter psychiatrischen Patienten beschrieben. Meier-Ewert et al. (1967) analysierten in einer Fall-Kontroll- Studie ein erhöhtes VTE Aufkommen unter Chlorpromazin-, Amitriptylin- und Imipramin-Verordnung.
In den folgenden Jahren wurde zunehmend über VTEs unter Psychopharmaka berichtet (z.B.: Zornberg und Jick, 2000; Hägg et al., 2000 u. 2008; Parkin et al., 2004; Masopust et al., 2007; Allenet et al., 2011). In der britischen Fall-Kontroll- Studie von Zornberg und Jick (2000) wurde ein siebenfach erhöhtes VTE-Risiko für konventionelle Antipsychotika (KAP) mit der höchsten Inzidenz in den ersten Monaten der Einnahme erhoben. Bezüglich der Untergruppen errechneten Parkin et al. (2003) in einer neuseeländischen Fall-Kontroll-Studie ein signifikant erhöhtes VTE-Risiko für niederpotente AP verglichen mit hochpotenten AP.
Wurden primär konventionelle niederpotente AP mit dem erhöhten VTE-Risiko in Verbindung gebracht, kam es in den folgenden Jahren zu Publikationen über das Auftreten von VTEs unter atypischen Antipsychotika (AAP). Eine 3,5-fache Risikosteigerung für VTE unter AAP fanden Lacut et al. (2007) in der sogenannten EDITH-Fall-Kontroll- Studie unter 677 hospitalisierten Patienten mit einer VTE. Jönsson et al. (2009) untersuchten in einer dänischen Fall-Kontroll-Studie 5.999 Patienten mit der Erstdiagnose einer VTE und antipsychotischer Therapie und erhoben ein zweifach erhöhtes VTE-Risiko bei Neuverordnungen (Therapiebeginn innerhalb der letzten 90 Tage) sowohl für KAP als auch AAP. Ein 1,5-fach erhöhtes Risiko wurde für lang bestehende Therapieregime beschrieben. Hägg et al. (2008) fanden aus dem Datenpool der WHO-Database of adverse drug reactions einen deutlichen Zusammenhang für VTEs unter AAP, nicht aber für KAPs. Unter Olanzapin, Sertindol und Zuclopenthixol zeigten sich die häufigsten Ereignisse. Für Aripiprazol und Ziprasidon fanden sich keine VTE-Meldungen. In einer britischen Fall-Kontroll-Studie analysierten Parker et al. (2010) Daten der UK QResearch primary care Database. Es zeigte sich ein um 32 Prozent erhöhtes VTE-Risiko unter AP mit einer Verdoppelung des Risikos in den ersten drei Monaten der Behandlung. Auch in dieser Studie wurden vergleichende Risikoberechnungen für AAP und KAP durchgeführt. Unter den KAP wiesen niederpotente ein höheres Risiko als hochpotente AP auf.
Zhang et al. (2011) verglichen in einer Metaanalyse 61 Publikationen (PubMed und EmBASE). Von diesen wurden sieben Fall-Kontroll-Studien (2000–2010) analysiert und das höchste VTE-Risiko für niederpotente AP gefolgt von AAP und hochpotenten AP erhoben. Übersichtsarbeiten von Hägg et al. (2009) bzw. Masopust et al. (2012) beschrieben die höchste VTE-Inzidenz für Clozapin und niederpotente KAP während der ersten drei Behandlungsmonate.
Mehrere Fallberichte von Pulmonalarterienembolie (PAE) unter AP wurden durch Ergebnisse einer neuseeländischen Fall-Kontroll-Studie (Parkin et al., 2003), einer japanischen und schwedischen Autopsie-Studie (Hamanaka et al., 2004; Jönsson et al., 2008) sowie amerikanischer Studien (Allenet et al., 2011; Walker et al., 1997) beschrieben. In der Studie von Allenet et al. wurde für Clozapin das höchste Risiko festgestellt, gefolgt von Risperidon und Ziprasidon. Für Quetiapin und Aripiprazol zeigte sich hier kein erhöhtes PAE-Risiko. Unter den KAP zeigte Haloperidol ein erhöhtes PAE-Risiko. Die medikamentös induzierte Sedierung und damit einhergehende verminderte Mobilität als zusätzlicher Risikofaktor für VTE wurden von Allenet et al. nicht unterstützt, da z.B. wie oben beschrieben für Quetiapin kein und für Ziprasidon ein signifikant erhöhtes VTE-Risiko erhoben wurde.

Ausgewählte Antipsychotika

Der Zusammenhang von VTEs unter Therapie mit Clozapin wurde mehrfach beschrieben. Walker et al. errechneten 1997 auf Grundlage des Nationalen Clozaril Register eine ca. fünffach erhöhte Mortalität (PAE) für Clozapin (1:4.500). Knudson et al. (2000) analysierten Daten des US Food and Drug Administration’s Adverse Event Reporting System und errechneten eine jährliche PAE-Mortalität von 1:3,5 unter Clozapin. Hägg et al. (2000) untersuchten Daten des Swedish Adverse Reactions Advisory Commitee (SADRAC). Basierend auf Fallberichten lag die geschätzte VTE-Inzidenz bei 1:2.000–6.000 unter Clozapin mit dem höchsten Risiko in den ersten drei Behandlungsmonaten. Fallberichte von Sinusvenenthrombosen (SVT) unter Clozapin wurden von Srinivasaraju et al. (2010) und Werring et al. (2009) publiziert.
Den ersten VTE-Fallbericht unter Olanzapin-Behandlung beschrieben Waage et al. (2003). Kannan et al. (2008) veröffentlichten sechs Fälle letaler PAE und Maly et al. (2009) vier Fallberichte von VTE unter Olanzapin. Die Autoren postulierten, dass der pathophysiologische Mechanismus in der strukturchemischen und pharmakodynamischen Verwandtschaft von Olanzapin zu Clozapin sowie in der induzierten Gewichtszunahme und Müdigkeit mit einhergehendem Bewegungsmangel liegen könnte. Des Weiteren wurden erhöhte Antikardiolipin-Antikörper im Serum von mit Olanzapin therapierten Patienten nachgewiesen (Bhanji, 2005).
Japanische Studien von Hamanaka et al. (2004) und Kamijo et al. (2003) beschrieben PAEs unter Risperidon- Therapie. Pathophysiologisch ursächlich für die Thrombosenbildung wurde, wie auch für Clozapin und Olanzapin, die hohe 5-HT2A-Rezeptor-Affinität (agonistische Wirkung) und die dadurch gesteigerte Serotonin-vermittelte Plättchenaggregation suszipiert. Eine Medikamenten- induzierte Hyperprolaktinämie als Ursache für VTE wurde von Wallaschofski et al. (2008) beschrieben und in einem Fallbericht von Skokou et al. (2013) für Amisuliprid diskutiert.

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