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Genmutationen als Ursache für p3-Syndrom

Ein Wissenschafter-Team mit österreichischer Beteiligung entdeckte, dass Mutationen des SETD5-Gens vor allem für das „3p deletion syndrome“ verantwortlich sind, das zu einem niedrigen Intelligenzquotienten und Fehlbildungen des Gesichts führen kann.

IST Austria Professorin Gaia Novarino identifiziert<br>Gen als Risikofaktor für geistige Behinderung.
IST Austria Professorin Gaia Novarino identifiziert Gen als Risikofaktor für geistige Behinderung.

Gaia Novarino vom Institute of Science an Technology Austria publizierte mit Forschern der Universitäten Bonn und Duisburg-Essen im European Journal of Human Genetics eine Studie, die zeigt, dass Mutationen im Gen SETD5 eine relative häufige Ursache für geistige Behinderung darstellen.

Die Wissenschaftler hatten die Gene von 300 Kindern mit unerklärter geistiger Behinderung analysiert, um Gene zu finden, die für deren Einschränkungen verantwortlich sein könnten. Dabei stießen die Forscher bei zwei Kindern auf Mutationen im Gen SETD5, bei vier weiteren Kindern fanden sie Deletionen.

Um herauszufinden, was passiert, wenn SETD5 mutiert, verglichen die Forschenden das normale mRNA-Transkript von SETD5 mit den mRNA-Transkripten der mutierten Gene von Patienten 1 und 2. Dabei kam heraus, dass es weniger Transkripte mit Mutation als ohne Mutation gibt, wofür ein Kontrollmechanismus verantwortlich ist, der fehlerhafte mRNA-Transkripte entfernt. Patienten mit Mutationen in SETD5 haben daher weniger SETD5 Protein in ihrem Gehirn und entwickeln so eine geistige Behinderung.

SETD5 hat zwei funktionelle Bereiche

Eine SET-Domäne, die mit einer Methyltransferase-Aktivität verbunden ist sowie eine PHD-Domäne, die üblicherweise bei der Interaktion mit Chromatin involviert ist, sind die zentralen Funktionen von SETD5. Daraus schließen die Wissenschaftler, dass SETD5 eine Rolle in der Modifizierung von Chromatin und der epigenetischen Regulierung der Gentranskription spielt.

Am kurzen Arm des humanen Chromosoms 3 befindet sich das Gen SETD5. Beim 3p-Syndrom, das durch einen niedrigen Intelligenzquotienten und andere Symptome gekennzeichnet ist, fehlt der kurze Arm des Chromosoms 3. SETD5 und zwei weitere Gene können bei diesem Syndrom eine Rolle spielen. Da spontane Änderungen in Genen sehr selten vorkommen, macht die Entdeckung zwei solcher Mutationen und vier Deletionen im selben Gen bei geistig beeinträchtigten Kindern es sehr wahrscheinlich, dass SETD5 eine Rolle bei dem Syndrom spielt.

Die Forscher folgern, dass Änderungen in SETD5 eine relativ häufige Ursache von geistiger Behinderung sind und vermutlich signifikant zur geistigen Behinderung als Symptom des 3p-Syndroms beitragen.

Novarino zufolge ist die genaue Funktion des Gens noch „total unbekannt“. Allerdings würden Computeranalysen nahelegen, dass es Vorlage für ein Protein ist, das die Aktivität von anderen Genen steuert. „Offensichtlich sind diese zu einem bestimmten Zeitpunkt in der Entwicklung besonders wichtig für das Gehirn“, erklärte die Forscherin. Welche Gene dies sind, sei nun „die große Frage“, die sie mit ihren Kollegen erforschen möchte.

Alma Kuechler, Alexander M Zink, Thomas Wieland, Hermann-Josef Lüdecke, Kirsten Cremer, Leonardo Salviati, Pamela Magini, Kimia Najafi, Christiane Zweier, Johanna Christina Czeschik, Stefan Aretz, Sabine Endele, Federica Tamburrino, Claudia Pinato, Maurizio Clementi, Jasmin Gundlach, Carina Maylahn, Laura Mazzanti, Eva Wohlleber, Thomas Schwarzmayr, Roxana Kariminejad, Avner Schlessinger, Dagmar Wieczorek, Tim M Strom, Gaia Novarino, Hartmut Engels
Loss-of-function variants of SETD5 cause intellectual disability and the core phenotype of microdeletion 3p25.3 syndrome
European Journal of Human Genetics, 20 August 2014, doi:10.1038/ejhg.2014.165

Quelle: Institute of Science and Technology Austria, APA

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