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EHA 2022

β-Thalassämie und Sichelzellanämie: genetisch modifizierte Stammzellen in der Klinik

Blutkörperchen der Sichelzellenanämie (SCD) 3D-Darstellung

Die Infusion von mittels CRISPR-Cas9-Technologie editierter autologer Stammzellen führte in zwei klinischen Studien bei Patienten mit β-Thalassämie und Sichelzellanämie zu eindrucksvollen und aktuell über ein Jahr stabilen Therapieerfolgen. Es besteht Hoffnung auf eine dauerhafte Intervention in den pathophysiologischen Mechanismus dieser Krankheiten.

Der alte Traum, genetische Erkrankungen durch einmalige medikamentöse Interventionen heilen zu können, scheint langsam für einige von solchen Erkrankungen Betroffene in Erfüllung zu gehen. Im Falle der Hämoglobinopathien-β-Thalassämie und Sichelzellanämie ist es nun gelungen, mittels CRISPR-Cas9-Technologie eine über ein Jahr stabile Besserung zu erreichen. Beide Erkrankungen werden durch Punktmutationen im für die Hämoglobin-β-Subunit verantwortlichen Gen verursacht. Diese führen im Fall der β-Thalassämie zu einer eingeschränkten oder fehlenden Produktion der β-Ketten des Hämoglobins und bei der Sichelzellanämie zu einer pathologischen Hämoglobin-Polymerisation bei Deoxygenierung. Schwer von β-Thalassämie Betroffene benötigen Erythrozytentransfusionen, während Sichelzellanämie zu vaso-okklusiven Krisen führt. Bislang steht neben symptomatischen Ansätzen als kurative Therapie nur die allogene Stammzelltransplantation zur Verfügung. Diese Option bietet jedoch aufgrund der Toxizität der Therapie und der Schwierigkeiten bei der Identifikation geeigneter Spender eine begrenzte Hoffnung.

Einen günstigen Einfluss auf die Symptomatik hat das Vorhandensein von fetalem Hämoglobin. Dieses ist beispielsweise dafür verantwortlich, dass die Sichelzellanämie erst ab dem sechsten Lebensmonat manifest wird. Verantwortlich für die Unterdrückung von fetalem Hämoglobin bei älteren Kindern und Erwachsenen ist das BCL11A-Gen auf Chromosom 2. Bestimmte Punktmutationen auf BCL11A sind mit erhöhtem HbF assoziiert – und damit im Falle einer β-Thalassämie oder Sichelzellanämie mit weniger schweren Erkrankungen. Darauf basiert nun der neue Therapieansatz: Exagamglogene autotemcel (exa-cel, bis vor kurzem als CTX001 bezeichnet) ist eine in Entwicklung befindliche Zelltherapie, die CRISPR-Cas9 verwendet, um den BCL11A-Locus in autologen hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellen (HSPCs) zu editieren und so die Produktion von HbF anzukurbeln.

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