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Alte Herzen mit Gentherapie am Laufen halten?

Zahlreiche Ansatzpunkte bei KHK und Insuffizienz

Die koronare Herzerkrankung und die Herzinsuffizienz gehen trotz Fortschritten in der medikamentösen Behandlung weiterhin mit hoher Morbidität und Mortalität einher. Zwar konnten Wissenschaftler mit unterschiedlichen gentherapeutischen Ansätzen in Tiermodellen immer wieder vielversprechende Erfolge erzielen. Doch lassen die sich auch auf den Menschen übertragen?

Die Morbidität und Mortalität durch Herzinsuffizienz wird mit dem zunehmenden Alter der Gesellschaft weiter steigen, was zusätzliche Behandlungsmöglichkeiten erforderlich macht. Eine Lösung könnten gentherapeutische Ansätze bieten. Sie konzentrieren sich auf die Herzinsuffizienz selbst sowie auf die koronare Herzerkrankung als ihre wichtigste Ursache.

Wie Wissenschaftler des A.I. Virtanen Institute for Molecular Sciences, University of Eastern Finland in Kuopio, in einem aktuellen Review ausführen, sind dafür zahlreiche Fragen zu klären: Welches Gen soll in welchen Zellen exprimiert werden und wie lange? Welche Vektoren kommen infrage? Wie kommen die Vektoren mit dem zu exprimierenden Gen zum Herzen – via intramyokardiale Injektion (perkutan oder per Thorakotomie?) oder via intravaskuläre Infusion? Falls Infusion: anterograd über die Arterien oder retrograd über die Venen? Und mit welchen Parametern lässt sich der Erfolg messen?

Eine große Hoffnung liegt in der therapeutischen Angiogenese, also dem Versuch, die Entwicklung neuer Blutgefäße zu induzieren, die stenosierte bzw. okkludierte Gefäße ersetzen können. Dazu wird an einer Reihe von Proteinfamilien geforscht: Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Fibroblast Growth Factor (FGF), Platelet Derived Growth Factor (PDGF) sowie Hypoxia-Inducible Factor (HIF) und Hepatocyte Growth Factor (HGF).

Als Vektoren wurden in kardiologischen klinischen Studien bislang adenovirale Vektoren sowie adenoassoziierte Viren (AAV) genutzt. Dabei lässt sich mit AAV eine deutlich längere Expression des Transgens erreichen als mit Adenoviren, jedoch weisen viele Menschen neutralisierende Antikörper gegen AAV auf. In Tiermodellen werden darüber hinaus weitere Vektorsysteme untersucht.

Gefäßwachstumsfaktor bessert die Perfusion

Zur koronaren Herzerkrankung läuft aktuell eine Reihe von klinischen Studien, insbesondere mit VEGF, FGF und HGF. Zu den größten gehört die perkutane, adenovirale randomisiert-kontrollierte, verblindete ReGenHeart-Studie der Phase II mit VEGF-D, in die 180 Patienten aufgenommen werden sollen. Sie baut auf die KAT301-Studie mit 30 Patienten auf, in der eine verbesserte Perfusion des Myokards durch die Gentherapie nachgewiesen werden konnte. Zu FGF soll in diesem Jahr eine Phase-III-Studie mit der Rekrutierung beginnen.

Von besonderem Interesse wird in Zukunft die Auswahl geeigneter Patienten und relevanter Endpunkte sein, so die Autoren. So wurden und werden bislang vor allem schwer kranke Patienten eingeschlossen, denen mit konventionellen Therapien nicht mehr geholfen werden kann. Da deren regenerative Kapazitäten weitestgehend ausgeschöpft sein dürften, steht die Frage im Raum, ob sich bei Patienten in früheren Krankheitsstadien möglicherweise bessere Therapieergebnisse erzielen lassen würden.

Zudem konnten bislang zwar Erfolge etwa mit Blick auf die Perfusion erzielt werden. Eine klinische Verbesserung hinsichtlich der körperlichen Belastbarkeit oder des Auftretens kardialer Ereignisse wurde jedoch noch nicht beobachtet.

Kalziumregulation steht im Zentrum des Interesses

Neben der Angiogenese zielen die gentherapeutischen Ansätze bei der Herzinsuffizienz auf die Regulation des intrazellulären Kalziums und des b-adrenergen Systems, welche bei Patienten mit Herzinsuffizienz gestört sind. Im Hinblick auf die Kalziumregulation stehen hierfür SERCA2a (Sarcoplasmatic Reticulum Ca2+ ATPase) sowie Proteine, die ihrerseits SERCA2a direkt oder indirekt regulieren, im Zentrum des Interesses.

Mit Blick auf das b-adrenerge System fokussiert sich die Forschung besonders auf die Signalkaskade des b-adrenergen Rezeptors und die Produktion von cAMP mittels Adenylatcyclase 6 (AC6). Darüber hinaus wird untersucht, ob durch die Überexpression von Stromal-cell-Derived Factor 1 (SDF-1) die Einwanderung von Stammzellen ins Myokard gefördert werden kann.

Zwar hat sich in der großen doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten CUPID2-Studie die Expression von SERCA2a in Kardiomyozyten mittels AAV1 bei 250 Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz als sicher erwiesen. Jedoch hat die Studie ihren primären Endpunkt, das Wiederauftreten von klinischen Ereignissen wie eine Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz oder schwere kardiale Ereignisse, nicht erreicht. In der Folge wurden zwei weitere ähnlich ausgerichtete Studien vorzeitig abgebrochen. Auch Untersuchungen zu AC6 und SDF-1 erreichten ihre primären Endpunkte nicht.

Korpela H et al. J Intern Med 2021; doi: 10.1111/joim.13308

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